CYP ENZİMLERİ VE İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ

 

Dr. Tümer TÜRKBAY

                    SSRI Düşünüldüğünde Zaman CYP Enzimleri Niçin Önemlidir?

Sitokrom (Cytochrome) P 450 (CYP) enzimlerinin özellikleri

bullet

Bir çok dokuda işlev görür

bullet

Hepotisitlerde en yüksek konsantrasyonlardadır

bullet

Hücre içinde bulunduğu yerlerde:

-         Mitokondri: streoidojenik CYP enzimleri

-         Endoplazmik retikulum: Xenobiotik CYP enzimleri

bullet

Primer olarak oksidatif metabolizmayı düzenler

          Son zamanlarda , hastaların farmakoterapiye cevaplarını belirlemede bu enzimlerin çok önemli rolü olduğu anlaşılmaya başlanmıştır. Spesifik CYP enzimlerinin inhibisyonu SSRI’lar arasında tanımlanan bir özelliktir. Bu inhibisyon, SSRI’lar ile birlikte verilen ve eliminasyon için spesifik CYP enzimlerine bağlı ilaçların spesifik farmakokinetik ilaç etkileşimleri için potansiyel oluşturur.  Vücudumuzdaki oksidatif metabolizma ve CYP enzimlerinin oynadığı rolü hakkında bilgilerimiz oldukça azdır, fakat özellikle son 10 yıldır bilgimiz büyük hızla artmaktadır. Yaklaşık 50 yıl önce farklı enzimler tanımlanmış, 450 nm frekansındaki ışığı absorbe etme özelliklerinden dolayı sitokrom P450 olarak adlandırılmıştır.  Bir spesifik CYP enzimini kodlayan ilk gen yaklaşık 10 yıl önce tanımlanmıştır. Şimdi biliyoruz ki CYP enzim sistemleri ilaç metabolizmalarıyla da ilişkili olmaktadır.

            Spesifik CYP enzimlerini kodlayan genin izole edilmesiyle bu enzimlerin aminoasit dizilimleri belirlenebilmiştir.Bu bilgi kullanılarak, farklı enzimler aminoasit dizilimine göre yapısal olarak sınıflandırılmıştır. Bu sınıflandırmada enzimler hem yapı hem fonksiyonel olarak birbirlerine yakın enzimlerdir. CYP enzimleri ilk numaradan itibaren ailelere ayrılmıştır. Bir ailedeki bütün enzimler aminoasit dizilimi yönünden en az %40 bir benzerlik gösterenler aynı aile içine alınmaktadır. Alfabe harflere ile alt grup ailelere ayrılmaktadır. Aynı sub aile grubunda ise aminoasit dizilim homolojisi en az %55 olmaktadır. En son numara ise enzimi kodlayan genin numarasıdır:

 

İnsan CYP Enzimlerinin aile, sub aile ve genine göre sınıflandırılması

1A1

1A2

2A6

  2A7

2B6

2C8

2C9

2C18

2C19

2D6

2E1

2F1

3A3/4

3A5

3A7

4A9

4B1

4F2

4F3

7

11A1

11B1

11B2

17

19

21A2

27

Sınıflandırma anahtarı: 1) Ailenin ilk numarası 2)subaile harf 3) ikinci rakam geni ifade eder.

Bu enzimler iki ana gruba ayrılır.

 1-     Steroidogenic CYP enzimleri

2-     Xenobiotic CYP enzimleri

 Steroidogenic olanlar filogenetik olarak daha eskidir, tek hücreli canlılarda da bulunmaktadır. Hücre duvarının devamlılığının sürdürülmesi ve steroidlerin sentezinden sorumlu olan bu enzimler mitokondrilerde bulunmaktadır. Steroidogenik enzim sistemindeki bozukluklar (genetik mutasyonlar nedeniyle ...) organizmanın yaşamını sürdürememesine neden olur.

Xenobiotic CYP enzimleri bir milyar yıl sonra steroidogenic enzimlerden gelişmiştir. Hücrede endoplazmik retikulumda yerleşmiştir.  Xenobiotic adı, bu enzimlerin vücuda yabancı maddelerin metabolizmasında görevli olması nedeniyle verilmiştir.  

CYP Enzimlerinin iki ana sınıfı

Familya 1, 2, 3, 4

“Xenobiotic” CYP Enzimleri

Ø      Bitki-hayvan farklılaşması döneminde steroidogenic CYP enzimlerinden türemiştir.

Ø      Transferaz enzimleriyle eş zamanlı türemiştir

Ø      Bitkilerin oluşturduğu diyet toksinlerini yıkar

Ø      Eliminasyon için ilaçları biyotransformasyona uğratır

Familya 7, 11, 17, 19, 21, 27

“Sterodiojenik”  CYP Enzimleri

Ø      Tek hücreli organizmaların hücre zarı bütünlüğü içindir

Ø      Farklılaşmış organizmaların gelişiminin hormonal düzenleyicileridir.

Ø      Etki ettiği maddeler konusunda özgündür.

          Bir çok ilaç kendine özgün CYP enzimleri ile metabolize edilir. Bu enzimler için genetik materiyal vücuttaki her hücrede taşınır ve vücuttaki çeşitli hücrelerde ifade edilir. Örneğin CYP 2D6 beyinde bulunur, mekansal olarak dopamin uptake transporter sistemle ilişkilidir. Buna karşın bu enzimlerin KC ve barsak duvarı haricindeki diğer organlardaki görevleri konusunda bilgimiz çok azdır. KC ve barsak duvarında bu enzimler, faz I veya ksenobiotiklerin  (diet toksinleri , karsindjenler, mutajenler, son zamanlarda ilaçlar) oksitadif metabolizmasından sorumludur. Yukarıda bahsedildiği gibi, bunların varlığı hastaların tedavisinde medikasyonun gelişimi ve kullanımına izin verir (aşağıdaki tablo)

CYP ENZİMLERİNİN İŞLEVLERİ NELERDİR?

Steroidojenik: tüketilen maddelerinin biyolojik kullanım yapılarına dönüştürülmesi

bullet

  Steroidler

bullet

  Safra asitleri

bullet

 Kolesterol

bullet

Prostoglandin biyosentezi

Ksenobiotik: tüketilen maddelerin detoksifikasyonu

 
bullet

Toksinler

bullet

Karsinojenler

bullet

 İlaçlar

bullet

Mutajenler

     Oksidatif metabolizma nedir?

     Oksidatif metabolizma; molekül içine atmosferik oksijeni sokarak veya inkorpore ederek bir maddeyi daha polar türlere (örneğin bir metabolite) çevirir. Bazı örneklerde, okside edilmiş ürün son metabolittir. Diğer örneklerde okside edilmiş ürün ara metabolit olup,daha ileri biyotransformasyona uğrar. Bu biyotransformasyonların en son neticesinde  idrar veya feçesle atılalabilen bir polar metabolit oluşur. Sıklıkla son basamak metabolitin polar bölgesi ile glukoruinik asit gibi bir madde ile konjugasyonudur (Faz II metabolizma gibi).  Konjuge olan ürün suda çözünebilir olup idrarla atılabilir: Sırasıyla faz I ve faz II metabolizmalarla madde elimine edilir.

     Bu tip enzimlere niçin sahibiz?

     Yukarıda da bahsedildiği gibi, CYP enzimleri, maddeler sistemik dolaşıma girmeden önce diet toksinlerinin metabolizma edilmesi hayvanlar için yaşamsal önemi vardır. İnsanlardaki rolü henüz kesin açık değildir. Bu enzimler diyet toksinleri, karsinojenler, mutajenler gibi maruz kalınan maddelerin metabolizmasında önemli rol oynar, bu enzimlerin eksikliği olasılığında; çevresel kimyasallara karşı spesifik hastalıkların gelişiminde risk faktörü olur. Örneğin; Sigaraya bağlı CYP 1A2  işlevsel aktivitesindeki artışın sigara içenlerde bazı kanserlerin artmış riskini açıklayıp açıklamadığı araştırılmaktadır. CYP 1A1/2 bazı prokarsinojenleri karsinojenlere dönüştürür. Diğer bir teoride bireylerde genetik olarak CYP 2D6 eksikliğinin, erken başlanğıçlı parkinson hastalık riskini artırabileceği ileri sürülmüştür, çünkü bu enzim eksikliğinde çevresel MPTP gibi dopamin nörotoksinlerinin KC’e giriş için bariyer azalmaktadır. Özgün enzimlerdeki eksiklerin bazı hastalıklardan sorumlu olduğu düşünülmektedir.

     İlaç tedavisine cevabı belirlemede bu enzimlerin rolü nedir?

     İlaçların metabolitlere biotransformasyon oranlarını majör belirleyici bu enzimlerin işlevsel durumlarıdır. Yani spesifik ilaçlar için eliminasyon (yani temizlenme) oranının majör ön belirliyecileridir. Bunu gibi, enzimlerin akitiviteleri ilaçların konsartrasyonlarını veya metabolitlerinin ( verilen dozun işlevi sonucu oluşan) konsantrasyonunu belirler enzimlerin aktivitesi ayrıca verilen ilacın metabolitlere rölatif oranını belirler. Bu oran metabolitlerin biyolojik olarak aktif olması ve bu aktivitenin ana ilaçtan klinik olarak farklı yollarla etki göstermesinde önemli olabilir.

     İlaç tedavisine hastanın cevabının tabiatını ve/veya etki derecesini bu üç değişkenden birisi belirler:

  1. İlacın farkodinamikleri

  2. Farmakokinetik

  3. Bireysel klinik varyans

 

İLAÇ TEDAVİSİNİN ETKİLERİNİ BELİRLEYEN FARMAKODİNAMİK; FARMAKOKİNETİK VE BİYOLOJİK VARYANSIN İLİŞKİSİ

Etkinin Boyutu = Farmakodinamikler X farmakokinetikler X Bireysel Biyolojik farklılıklar

Klinik Yanıt = İşlev bölgesi için affinite X İşlev bölgesinde ilacın konsantrasyonu X Hastanın alttaki biyolojisi

 

           İlaç istenen etkiyi oluşturmak için özgün yollarla (işlev bölgesine agonist veya antogonist etkiyle) etkiler. Buna karşın etkinin büyüklüğü işlev bölgesinde ilacın konsantrasyonuna bağlıdır. Bu iki değişkene ilave olarak farklı hastalarda biolojik varyans doz yanıt eğrisinde (ör. Konsantrasyon-yanıt) kayma gösterebilir. Örneğin propranolol gibi ilaçlar aksiyon mekanizmalarına (MAO) bağlı olarak (ör. Beta adrenerjik reseptörlerin blokajı) negatif kronotropik etki ile kalp hızını yavaşlatırlar. Propronolün daha yüksek konsantrasyonları beta adrenerjik reseptörlerde daha çok blokaj oluşturur ve ve kalp hızı yavaşlar. Kalp hastalığı olan bir hasta aynı konsantrasyonlardan daha fazla etkilenebilir (örneğin var olan kardiyak durumları nedeniyle doz- ya da konsantrasyon-cevap eğrisi sola kayar)

           Hastanın cevabının büyüklüğü boz bağımlı olduğundan bu enzimlerin işlevsel aktivitesi tedavi başarısı ya da başarısızlığı arasındaki farklılıkları oluşturabilir. Böyle teropötik başarısızlıklar suboptimal yanıt ya da toksisite şeklini alabilir. Suboptimal yanıt olağan dışı hızlı klirens ile ilacın etki yerinde yetersiz konsantrasyonun gelişiminden kaynaklanabilir. Toksisite olağan dışı yavaş klirens nedeniyle aşırı yüksek konsantrasyondan oluşabilir. Esas olarak ilacın eliminasyon hızındaki değişiklik (ör. Klirens) doz derecesindeki değişikliğin ayna görüntüsüdür (şekil 7.5). Klirens, belli bir zaman içinde temizlenen ilaç miktarıdır. Vücutta elde edilen ilaç konsantrasyonu doz derecesi ile doğru orantılı iken, eliminasyoın hızı ile ters orantılıdır.  

            Bu ters ilişki şekil 7.5’ te gösterilmiştir. Bu ilişki nedeni ile eliminasyon için gerekli ilacın biotransformasyonunu yapan enzimlerin işlevsel aktivitesindeki bir değişiklik, doz derecesindeki değişikliğin tersi etki oluşturur. Örneğin CYP enzimlerinde işlevsel azalma klirensin azalmasına neden olur ve ilaç birikimi artar (ör. Aynı net etki dozun artması ile olacaktır). Tersine enzimin işlevsel aktivitesindeki artma ilacın birikimindeki azalma ile sonuçlanır ( ör. Net etki dozun azaltılmasına benzer).  

BU ENZİMLER NASIL İLAÇ İLAÇ ETKİLEŞİMLERİNİ OLUŞTURUYORLAR

           İlaçlar CYP enzimlerinin işlevsel aktivitelerini arttırıp ya da azaltabilirler. Enzim üretimi için gen cevabının indüklenmesi sentezi arttırır böylece indüklenmiş enzimin aktivitesinde ve hücre içinde artışı olur. İndüklenme protein sentezinden sorumlu olması nedeni ile indükleyenin başlama ve durma zamanları başlangıç ve bitişi belirler. Bu nedenle tam etki indükleyicinin başlangıcından bir kaç hafta sonra bile gözükmeyebilir ve etki indükleyici kesildikten (enzim üretim oranı bazale dönene kadar) sonra tamamen de kaybolmayabilir. İlaca bağlı inhibisyon genellikle yarışmacıdır ve ani olur. Bununla birlikte inhibisyonun büyüklüğü inhibitör konsantrasyonunun işlevidir. Böylece inhibitörün yarı ömrü tam etki elde edilmeden önceki uygulama süresini belirleyecektir ve tersine, kesimden sonra inhibisyonun devam edeceği süreyi belirleyecektir. Örneğin fluoksetinin tam etkisi ve özellikle uzun ömürlü aktif metaboliti norfluoksetinin CYP enzimleri üzerine etkisi birkaç haftayı alabilir ve bu etki ilaç kesiminden sonra birkaç hafta devam edebilir.  

KLİNİK OLARAK İLAÇ İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ NASIL OLUR ?

İki tip ilaç etkileşimleri vardır:

1.      Farmakodinamik: Bir ilacın işlev mekanizması, diğer bir ilacın işlev mekanizmasını azaltarak veya artırarak etkilemesi

2.      Farmakokinetik: Bir ilaç diğerinin etkisini işlev bölgesindeki ilacın konsantrasyonunu etkileyerek değiştirmesi.        

           Örneğin MAO yoluyla işlev gösteren  fizyolojik etkilerini gösteren iki ilaç, işlev bölgesine de ilaçların biri, diğer ilacın etkisini azaltıp artırabilir. Bu nedenle farmakodinamik ilaç etkileşimleri hastaların yanıtında kalitatif değişiklikler oluşturabilir: Kalitatif değişikliklere örnek olarak santral serotonin sendromudur ki; SSRI ve MOAI’leri birlikte alındığında oluşabilir. Farmakodinamik ilaç etkileşimlerinin sıklıkla dramatik görünümlerinden dolayı, sıklıkla çabucak tanınırlar.

           Tersine, farmakokinetik etkileşimler hastadaki cevabı yönünden kalitatfden ziyade kantitatif olması olasıdır. İkinci ilacın birinci ilacın farmakokinetiklerini etkilediği durumlarda bu tür etkileşim tipleri oluşur ve işlev bölgesinde birinci ilacın konsantrasyonu değişir. Farmakodinamik etkileşimlerin tersine, diğer işlev bölgeleri üzerine etkiler işin içine karışmaz.

           Birkaç CYP enzimi klozapinin metabolizmasından sorumludur (CYP 1A2, 3A3/4, ve olası 2D6). Fluvoksamin ve fluoksetinin klozapin seviyelerinin orta derecede artırdığı bildirilmiştir fakat bu artışı neden olan enzimin hangisi olduğu bilinmemektedir.

           Bupropion, birkaç avantajlı yönü olan etkin bir antidepresan, doza bağlı olarak nöbet riski taşımaktadır. Bupropionun aktif metabolitlerine biyotrasformasyonundan sorumlu enzim henüz saptanamamıştır. Bupropionu veya aktif metabolitinin klirensini inhibe eden enzimler, dozda artışa sebep olarak nöbet riskini artırır. Sınırlı vakayla yapılan çalışmalarda fluoksetin, bupropion (Welbutrin)’unun 2 aktif metabolitini anlamlı derecede yükseltmekte, fakat bunu nasıl yaptığı bilinmemektedir.

          Trisiklik antidepresanlar (TCAs) düşük konsantrasyonlarda, histamin ve asetil kolin reseptörlerini bloke ederler, Terapötik dozlarda, TCA’lar norepinefrin ve serotonin alım pompalarını inhibe eder ki, antidepresan etkinliğin bu yolla olduğuna inanılmaktadır. Toksik konsantrasyonlarda TCA’lar hızlı sodyum kanallarını inhibe ederek, kalp içi iletiyi yavaşlatarak, ölümcül iletim bozukluklarına yol açar. MAO ise toksik dozlarda; CNS toksisitesi yapar (örnegin delirium, konvulziyonlar ve koma).

          Eğer bir ilaç TCA klirensini inhibe ederse, TCA dozunun artmış etkilerini gözleriz. Bu tür farmakokinetik ilaç etkileşimlerine yanıt, antidepresan cevabı artırmadan ziyade fatalite riskini artırabilir. Bu şu anlama gelir, yanıtın kantitesinden çok (antidepresan etkiler), yanıtın kalitesinde (yan etkiler) değişiklik olduğunu gösterir. TCA’ların özellikle sekonder amin TCA’ların (örneğin desipramin, nortriptilin) klirensinden sorumlu ana enzim CYP 2D6 olup bu ilaçların halka hidroksilasyonuna yol açar. Bu sonuçlar yoğun ve çeşitli farmakokinetik verilere dayalıdır. N-demetilasyon yolu tersiyer amin TCA’ların (örnegin amitriptilin, imipramin) metabolizasyonunda sekonder aminlere oranla daha belirgindir. Fakat henüz kesin eliminasyonun ana yönü bilinmemesine rağmen, birkaç CYP enziminin rol aldığı saptanmıştır (CYP 1A2, 2C19 ve 3A3/4).

           Enzim inhibisyonun ana ilacın metabolitine dönüşümünde anlamlı değişiklik yaptığı durumlarda, farmakokinetik ilaç etkileşimleri de kalitatif olabilir. Örneğin terfenadin’in asit metabolitine dönüşümünün inhibe edildiği durumduru. Bu dönüşümü sağlayan terfenadinin absorbsiyonu sırasında barsak duvarı ve KC’de bulunan CYP 3A ¾ tarafından yapılır. Bu dönüşüm o kadar etkindir ki, terfenadin genel dolaşıma girmeden tamamı asit metabolitine dönüşür. Bu metabolit aktif antihistaminik ajan olup, intrakardiak iletim üzerine etkileri nispeten yoktur. Bundan dolayı terfenadin kullanımı genellikle intrakardiak iletim üzerine yan etki riski taşımaz. Buna karşın terfenadinin kendisi (metaboliti değil) intrakardiak iletimi inhibe ederek, kardiak aritmilere yol açabilir. İlaç absorbsiyonu sırasında terfenadinin asit metabolitine anlamlı derecede dönüşümünün bloke edildiği durumlarda, terfenadin sistemik dolaşıma geçer. Konsantrasyonu yeterince yüksekse kardiak aritmilere yol açar. Terfenadinin potent (güçlü)CYP 3A ¾ inhibitörleriyle birlikte verilmesi ciddi, hatta yaşamı tehdit edici sonuçlara yol açar. Ketokonazol (antifungal ilaç) ve birkaç makrolid (örnegin eritromisin) bu enzimi anlamlı derecede inhibe eder. Fluvoksamin, norflouksetin ve non-SSRI antidepresanlardan nefazadon da bu enzimi inhibe eder, fakat ketakonozala göre bu etki anlamlı derece de daha azdır.  

FARMAKOKİNETİK İLAÇ-İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ VE TİPİK KLİNİK GÖRÜNÜMLERİ

TİP

GÖRÜNÜŞ

ETKİLENEN İLAÇ

SEBEP OLAN İLAÇ

CYP ENZİM

Klirensin inhibisyonundan dolayı ilacın birikmesi

Beklenen doza bağımlı yan etkilerin sıklığı ve şiddetinde artma

·         Karbamazepin

·        Dekstrometorfan

·         Fenitoin

·         Propranolol

·         Teofilin

·         Trisiklik Antidepresan

·         Trisiklik Antidepresan

·         Warfarin

·         Eritromisin

·         Paroksetin

·         Fluoksetin

·         Simetidin

·         Fluvoksamin

·         Fluoksetin

 

·         Fluvoksamin

 

·         Fluvoksamin

·        3A 3/4

·        2D6

·        2C 9/10

·        1A2, 3A 3/4

·        1A2

  ·        2D6

  ·        1A2

Klirensin indüklenmesinden dolayı ilaç seviyesinde azalma

Etkinlik kaybı

·         Disopiramid

·         Oral kontraseptifler

·         Teofilin

·         Propranolol

·         Kinidin

·          Teofilin

·         Warfarin

·         Fenitoin

·         Karbamazepin

 

·         Fenitoin

·         Rifampin

·         Fenobarbital

·         Fenitoin

·         Sekobarbital

·         3A 3/4

·        3A ¾

 

·         1A2

·        3A ¾

·        3A ¾

·         1A2

·         1A2

Aktif metabolitin üretiminde blokaj

Etkinlik kaybı

·        Kodein

·        Paroksetin

·        2D6

Metabolit birikimi