OTİZMİN ERKEN EVRE NEDENLERİ

Dr. Ayhan CÖNGÖLOĞLU

            Bu şaşırtıcı bozukluğun nedenleri ile ilgili yeni araştırmalar; beyin gelişimini kontrol eden genlere odaklanmaktadır.      Yarım yüzyıldan daha uzun süredir, otizm bilim adamlarını hayrete düşürmektedir. Bu karmaşık davranış bozukluğu; genellikle büyük bölümü çocuk üç yaşını doldurmadan gözlenen geniş belirti kümesini kapsamaktadır. Otistik çocuklar diğer insanların duygusal durumlarını yorumlayamamakta, sinirliliği, üzüntüyü veya çıkarcı bir niyeti tanıyamamaktadır. Onların lisan becerileri genellikle sınırlı olup konuşmayı başlatma ve sürdürme sorunları yaşamaktadırlar. Onlar ayrıca, sıklıkla belirli bir nesne, aktivite veya jeste yoğun ilgi göstermektedirler.

            Bu davranışlarla baş etmeye çalışmak aşırı derecede yorucu olabilmektedir. Eğer başınızı sıraya vurmaktan kendinizi alıkoyamıyorsanız normal çocukların bulunduğu bir sınıfa nasıl katılabilirsiniz? Otistik çocuklar zeka geriliğine de sahip olduklarında, ki pek çoğu öyledir, prognoz daha kötü olmaktadır. Yoğun davranışçı terapiler pek çok hastanın kendini geliştirmesine yardımcı olabilmektedir ancak normal bir IQ düzeyine sahip olanlar için bile onların semptomları bağımsız bir hayat sürmelerini imkansız hale getirmektedir.

            Benim otizm etyolojisi ile ilgili araştırmalara başlamam kısa süre öncesindedir ve tamamen kazara olmuştur. Bir embriyolojist olarak daha önceleri beyinin doğumsal kusurlarına odaklanmıştım. 1994’te doğum kusurlarının araştırılması ile ilgili bir konferansa katıldım. İki pediyatrik oftalmolojist, Marilyn T. Miller (İllinois Üniversitesi) ve Kerstin Strömland (Göteborg Üniversitesi) sabah bulantıları için kullanılan ve 1960’larda epidemik doğum anomalilerine neden olan thalidomide adlı ilacın kurbanlarındaki göz hareketi sorunlarını araştıran şaşırtıcı bir çalışma sundular. Çalışmadaki vakalar anne karnındayken ilaca maruz kalmış erişkin insanlardı. Bu insanları araştırdıklarında daha önceki araştırmacıların gözden kaçırdıkları bir veriye ulaşmışlar; thalidomide kurbanlarının yaklaşık %5’i otistikti ve bu oran genel toplumla karşılaştırıldığında 30 kat daha yüksekti.

            Bu sonuçları duyduğumda başım dönmeye başladı. O zamana kadar otizm etyolojisi tanımlanmaya çalışıldığında hamileliğin geç dönemleri veya doğum sonrası dönem sorumlu tutulmaktaydı ancak bu hipotezleri doğrulayacak yeterli kanıt yoktu.  Thalidomide ile ilgili çalışmayı duyduğumda otizmin, embriyonun beyin ve diğer sinir sistemi yapılarının gelişmeye başladığı gebeliğin ilk haftaları ile ilişkili olabileceği düşüncesi aklıma geldi.

            Genetik Faktörler

            Doğan her 10,000 bebekten en az 16 tanesi otizm veya onunla ilişkili bir bozukluğa sahip olmaktadır. Otizm 1943 yılında tanımlandığından bu güne araştırmacılar belirtilerini tanımlamada büyük adımlar atmışlardır. Otizmin biyolojik temellerinin tanımlanması çok zordur ve bu zorluk nedeniyle ne yazık ki olası tedavi yöntemlerinin geliştirilmesi mümkün olamamaktadır. Otizmin ailesel geçişlerini araştıran bilim adamları genetik geçişi destekleyen, normal topluma oranla daha yüksek görülme yüzdelerine ulaşmışlardır. Otistik bir kişinin kardeşlerinde de otizm görülme riski %8 olarak bulunmuştur ve bu oran %0.16 olan genel toplum oranlarından oldukça yüksektir ancak bozukluğu sadece sabit bir gene bağlayabilmek için düşük kalmaktadır.

            İngiltere’de yapılan ikiz çalışmaları otizmin genetik bir geçişinin olduğunu ancak çevresel etmenlerin de rollerinin olduğunu ileri sürmektedir. Örneğin; genetik faktörler tek başlarına sorumlu olsalardı monozigot ikizlerde hastalığı paylaşma oranları % 100 olması beklenirdi. Halbuki ikizlerden bir tanesi otistik ise diğerinin de otistik olma ihtimali %60, aynı ikizde otistik belirti gözlenme oranı ise %86  olarak bulunmuştur.

            Otizmin Embriyolojisi

            Pek çok çevresel risk faktörü tanımlanmıştır. Anne karnında rubella enfeksiyonuna maruz kalmak veya etanol ve valproik asit gibi doğum anomalilerine neden olan maddeler otizmin ortaya çıkaracağı değişiklikleri artırmaktadır. Fenilketonüri ve Tuberosklerozis gibi genetik hastalıklara sahip kişilerde de otizm görülme sıklıkları artmaktadır. Ancak bu genetik hastalıklar vakalarda kesin etken olarak tanımlanamamaktadır. Bu gibi genetik hastalıklar veya zararlı maddeler sonuçta ikizlerin her ikisini de etkilemektedir ancak otizm görülme oranları ikizlerde %100 değildir. Araştırmacılar halen, birden fazla faktörün bir araya gelmesi sonucunda bazı insanların belirti gösterirken diğerlerinin bunlardan nasıl etkilenmediğini bilmemektedirler. Belirtilerdeki bu değişiklikler otizmin etyolojisi ile ilgili araştırmaları özellikle güçleştirmektedir.

            Miller ve Strömland 1994 yılındaki çalışmalarında diğer bir çevresel etmen eklemişlerdir; anne karnında thalidomide’e maruz kalmak. Bütün denekler gelişmemiş kol ve bacaklar, oluşmamış kulak ve başparmak, göz ve yüz kaslarının nörolojik fonksiyon kayıpları gibi malformasyonlara sahipti. Bilim adamları embriyonun hangi organlarının hamileliğin hangi evrelerinde geliştiğini bildiğinden malformasyonun meydana geldiği zamanı tam olarak tespit edebilmektedirler; başparmak 22. gün gibi erken bir dönemde, kulaklar 20-35. günlerde ve kollar ve bacaklar 25-35. günlerde etkilenmektedir. Miller ve Strömland’in çalışmasında beni en çok etkileyen otistik olan thalidomide kurbanlarında dış kulak anomalilerine rastlanırken kol ve bacaklarda malformasyon olmamasıydı. Bu örüntü otistik vakaların pek çok kadının, daha hamile olduklarını fark etmedikleri 20-24. günlerde etkilendiğini gösteriyordu.

            Sıradaki mantıklı soru;  “Thalidomide maruziyeti ile birlikte olan otizm vakaları ile nedeni belli olmayan otizm vakaları arasında farklılık var mıdır?” Davranışsal belirtileri bir yana bırakırsak otistik kişiler genellikle fiziksel görünüm bakımından sıklıkla normal kişiler olarak tanımlanmaktadırlar. Ancak az sayıdaki çalışmalarda küçük fiziksel ve nörolojik anormalliklerinin olduğu bildirilmiştir. Bu anormallikler thalidomide maruziyetine bağlı otizm vakalarında da benzer şekilde gözlenmektedir. Örneğin; dış kulağın üst kısmının arkaya 15 derecelik eğilmesi gibi kulak malformasyonları otistik çocuklarda normal gelişim gösteren çocuklarla karşılaştırıldığında daha sık gözlenmektedir. Göz hareketlerinde bozukluk ve yüzde ifade kaybı otizm ile ilişkilendirilen diğer anormalliklerdir.

            Otizmin Nörobiyolojisi

            Otizmdeki bütün belirtilerin kraniyal sinirlerin fonksiyonundaki değişikliklere bağlı olması mümkün müdür? Muhtemelen hayır. Otistik kişilerdeki sinirlerde gözlenen fonksiyon bozukluklarının kraniyal sinirler yanında, ileri dönemde beyin gelişimini de etkileyen erken dönem beyin hasarını gösteriyor olması daha olasıdır. Beyin sapını erken evrelerde etkileyen bir hasarın konuşma gibi yüksek düzeydeki fonksiyonları yürüten diğer beyin bölgelerini de etkileyeceği veya kulak malformasyonları ve kranial sinir fonksiyon bozukluklarının otistik thalidomide kurbanlarında olduğu gibi sadece hasarın yan etkileri olduğu ihtimalleri göz ardı edilmemelidir. Bu bilgiler ışığında sonuç belirgindir; hepsi olmasa bile otizm vakalarının çoğu erken gebelik döneminde başlamaktadır.

            Thalidomide çalışmasında etkilenen beyin bölgesinin beyin sapı olduğu bulunmuştur. Bu bölge daha önce otizm ve diğer konjenital beyin hasarlarında nadiren dikkate alınan bir bölgedir. Nörobiyolojistler beyin sapını en basit şekilde solunum, yeme, denge ve motor koordinasyon gibi temel fonksiyonlardan sorumlu tutmaktadırlar. Otizmde etkilenen; lisan, sosyal iletişimde ipuçlarından faydalanma, plan yapma gibi bir çok davranışın serebral korteks ve hipokampus gibi beyinin daha yüksek seviyedeki yapıları tarafından kontrol edildiğine inanılmaktadır. Ancak otizmdeki bazı belirtiler –yüz ifadesinin kaybı, dokunulmaya ve sese aşırı tepki verme, uyku bozuklukları gibi- beyin sapı ile ilişkili gibi görünmektedir. Daha ileri gidersek otistik kişilerin beyinlerinde gözlenen en kesin anormallik ön beyin ile ilişkili değil, beyin sapındaki hücre sayısında azalmadır. Bilim adamlarının otizmde etkilenen beyin bölgelerini tanımlamadaki karasızlıklarının bir nedeni hangi fonksiyonların nereden kontrol edildiğinin kesin olarak bilinmiyor olmasıdır. Örneğin; Eric Courshesne ve ark. yaptığı bir laboratuar çalışmasında beyinciğin bazı yapılarının yüksek düzey bilişsel işlem gerektiren görevlerde aktif olduğunu bulmuşlardır. Diğer bir zorluk ise otizm belirtilerinin çok karmaşık olmasıdır. Eğer bu bozuklukla ilişkili daha basit davranış anormallikleri gösterilebilirse araştırmacılar bunların sinir sistemi ile ilişkisini daha rahat inceleme fırsatı yakalayabilirler

            1995 yılında çalışma gurubumuz thalidomide çalışmasında takip edilen otistik bir vakanın beyin sapını inceledi. Doku örnekleri 1970 yılında genç yaşta ölmüş ancak beyin dokusu saklanmış olan otistik bir kadına aitti. Kadının beyin sapını incelediğimizde iki yapının neredeyse yok olduğunu tespit ettik; yüzün mimik kaslarını kontrol eden “fasiyal nukleus” ve işitsel bilginin istasyonu olan “superior olive”. Her iki yapı embriyonun nöral tüpünün aynı segmentinden gelişmektedir. Ayrıca kadının fasiyal nöronlarının sayısı 400 olarak tespit edilirken kontrol vakasında bu sayı 9000 idi.

            Kadının beyni normal büyüklükteydi, aslında ortalamalara göre biraz daha ağırdı. Böylece beyin sapında sadece daha önce tanımlanmış olan (fasiyal nukleus ve superior olive) özgün nöronların gelişmesinde sorun olduğu hipotezimizi ortaya çıkardık ve bu fikrimizi test etmek için belirli nöroanatomik yapılar arasındaki mesafeleri ölçmeye karar verdik. Ancak hipotezimizin yanlış olduğunun ortaya çıkması bizi çok şaşırttı. Otistik kadının beyin sapının önden arkaya ölçümü oldukça düşük çıktı. O iki yapının gözlenmemesinin nedeninin daha önce çıkarılmış olmaları ve o bölgenin sonradan dikilmeden kaynaşması olduğunu ortaya çıkardık.

Bu benim hayatımda yaşadığım ikinci büyük hayal kırıklığıydı. Ancak bu beklenmedik sonuç nedeniyle yaşadığımız hayal kırıklığı bu örüntünün daha önce anormal fare beyinlerinin fotoğraflarının yayınlandığı makaleyi fark etmemiz ile fazla uzun sürmeden sona erdi. O çalışmadaki vakalarda benzer şekilde beyin sapında kısalma, fasiyal nukleus ve superior olive yapılarının yokluğunu tarif etmekteydi, hatta fareler kulak malformasyonu ve göz hareketlerinde bozukluk gibi otizm ile ilgili diğer belirtilere de sahiptiler. “Peki bu farelerin beyinlerini etkileyen neydi?” Onlar thalidomide veya otizm ile ilişkilendirilen başka bir çevresel etmene maruz kalmamışlardı. Bu fareler Hoxa1 olarak adlandırılan genin erken gelişim evrelerindeki rolünü araştırmak için kullanılan farelerdi. Burada bariz olan soru şu; “Hoxa 1 otizmde etkilenen genlerden biri olabilir mi?”

             Makale, Hoxa 1’in otizm araştırmaları için mükemmel bir aday olduğunu desteklemekteydi. Farelerdeki çalışmalar bu genin beyin sapının gelişiminde önemli rolünün olduğunu göstermiştir. Salt Lake City ve Londra’daki araştırmacılar da farklı cinslerde benzer sonuçlara ulaştılar; gen beyin sapında sadece gelişmenin erken evrelerinde aktif formda bulunmaktadır ki bu dönem Miller ve Strömland’in çalışmasında thalidomide’in otizme neden olduğu dönemle aynıdır. Hoxa1 diğer genlerin aktivitesini düzenleyen, transkripsiyon faktörü denen bir protein tipi üretmektedir. Dahası, Hoxa1 erken embriyogenezisten sonra hiçbir dokuda aktif olarak bulunmamaktadır. Eğer bir gen yaşam boyunca aktif ise, pek çoğunun olduğu gibi, o genin etkileri genellikle yaşla birlikte artış gösterir. Sadece erken gelişim evrelerinde aktif olan bir gen ise çocukluk çağından sonra sabit bir görüntü veren, otizm gibi konjenital anormallikleri daha iyi açıklayabilmektedir. Hoxa1 evrim süreci içinde DNA’sını oluşturan nükleotidler bakımından çok az değişim geçirdiğinden genetikçiler tarafından “iyi korunmuş” gen olarak adlandırılmaktadır. Biz, hayatta kalmamız için gerekli olan genlerin bu özelliğe sahip olduğunu varsayıyoruz. Bu genler de diğerleri gibi mutasyonlara uğramaktadır ancak bu genlerdeki mutasyonlar ölümle sonuçlandığı için sonraki kuşaklara iletilememektedir. Diğer pek çok gen farklı formlarda (polimorfik alleller) karşımıza çıksa da –örneğin; göz rengi veya kan grubunu kodlayan genler gibi- iyi korunmuş genler genellikle farklı formlara sahip değildir. Bugüne kadar hiçbir araştırmacının memelilerde Hoxa1 geninin farklı bir allelini tanımlayamamış olduğu gerçeği, bizim de otizmden sorumlu bir Hoxa1 formu tespit etmemizin zor olacağını düşündürüyordu. Ama eğer bunu başaracak olursak, bu genin bozukluğun gelişiminde tetikleyici olduğu sonucuna varabilecektik.

             Hoxa1 insanda 7. kromozom üzerinde bulunan nispeten küçük bir gendir. Sadece iki adet protein kodlayıcı bölgeye sahiptir. Nükleotidlerin dizilişindeki herhangi bir değişiklik genin neresinde olursa olsun performansını etkilese de esas hastalık yapıcı etki eğer bu değişiklik protein kodlayıcı bölgeye denk gelirse ortaya çıkmaktadır. Bu nedenle Hoxa1 geninin polimorfik allellerini araştırmak için bu protein kodlayıcı bölgelere (exon) odaklandık. Otistik kişilerden ve kontrol grubundan topladığımız kan örneklerinde nükleotid dizilişlerini inceledik. İyi haber; iki tane farklı Hoxa1 alleli tanımladık. Bunlardan bir tanesinin üzerinde çalışmak daha kolay olduğu için onu ele aldık ve otizm oluşmasında etkisinin olup olmadığını araştırmak için bir çok kişi üzerinde araştırmalar yaptık. Bu allelin otistik kişilerde görülme oranlarının, onların otistik olmayan akrabalarına göre ve otistik olmayan kontrol vakalarına göre belirgin derecede yüksek olduğunu bulduk. Farklılık, sonuçlar rastlantıyla açıklanamayacak kadar büyüktü. Kötü haber ise, Hoxa1 otistik bozukluk spektrumunda etkilenen genlerden sadece bir tanesidir. Dahası yukarıda tanımlanan allelin bir kişide var olması kesin olarak otizm gelişeceği anlamına gelmemektedir. Elimizdeki bilgi bu allelin otistik olmayan kişilerin %20’sinde bulunurken, otistik kişilerde bu oranın %40 olduğunu göstermektedir. Yani allelin varlığı otizm riskini ikiye katlamaktadır. Ancak otistik kişilerin %60’ında bu allelin bulunmuyor olması başka genetik faktörlerin de kesinlikle var olduğu anlamına gelmektedir. Bunları tespit edebilmek için  Hoxa1 geni üzerindeki araştırmaların sürmesi gerekmektedir çünkü aynı genin diğer farklı allelleri ortaya konulmalıdır. Elbette erken gelişim dönemlerinde etkili olan diğer genlerdeki değişiklikler de otizm ile ilişkili olabilir. Biz şimdiden Hoxa1 ile benzer şekilde beyin sapının gelişiminde rol alan 17. kromozom üzerinde bulunan Hoxb1 geninin farklı bir allelini tanımladık. Ancak bu genin otizmdeki etkisinin çok küçük olduğunu düşünüyoruz. Diğer araştırmacılar 7. ve 15. kromozom üzerinde bulunan diğer bölgeleri araştırmaya devam etmektedirler. Araştırmalar otizm riskini artıran allellere odaklanmış durumdadır halbuki belki de diğer bazı alleller otizm riskini azaltmaktadır. Bunların tanımlanması belki de otizm ile ilişkili bozukluklardaki farklı belirti kümelerini açıklayabilecektir.

            Otizmin genetik temellerinin çok azının bile anlaşılması gerçekten değerli olacaktır. Örneğin; araştırmacılar otizm ile ilişkili olan geni insandan fareye transfer edip gerçekten bozukluktan sorumlu olup olmadığını ortaya çıkarabilecekler, bu fareleri otizm riskini artırdığı düşünülen maddelere maruz bırakarak genetik ile çevresel etmenlerin ilişkilerini inceleyebileceklerdir. Bu sayede bir kadın hamile kaldığında erken gebelik döneminde korunması gereken maddeleri bilecek ve önlemini alabilecektir. Dahası, genetik olarak müdahale edilmiş olan farelerin gelişimi izlenerek otizmin altında yatan beyin hasarı hakkında daha fazla bilgiye ulaşılabilecektir. Eğer araştırmacılar otistik kişilerin beyinlerindeki patolojileri tam olarak tanımlayabilirlerse hasarın etkilerini azaltabilecek ilaç tedavileri veya diğer terapileri gündeme getirebileceklerdir. Kistik fibrozis veya orak hücreli anemi gibi genetik hastalıklarda kullanılan genetik testlerin otizm için geliştirilmesi elbette şu anda zor görünmektedir. Bozuklukla ilişkili bir çok gen bulunduğu düşünüldüğünden ebeveynlerde sadece bir iki allele bakılarak hastalık hakkında karara varmak olası değildir. Otizm ile ilgili genetik testler ancak, kardeşleri otistik olan kişilerin kendi çocuklarının da otistik olmasından endişe duyduklarında kullanabilecekleri şekilde geliştirilebilir. Klinisyenler, hem otistik olan hem de olmayan kardeşlerdeki genetik risk faktörlerini çok iyi araştırmalıdırlar. Eğer otistik kişi bir çok yüksek risk taşıyan allele sahipken kardeşlerinde yoksa, en azından onların çocuklarında otizm riskinin normal populasyondan çok da fazla olmadığı garantisi verilebilir. Otizmin nedenlerinin araştırılmasını hiçbir şey kolaylaştırmayacaktır ancak tanımlanan her risk faktörü bozuklukla ilgili gizemi biraz kaldırmaktadır. Daha önemlisi elde edilen her yeni bilgi yeni hipotezlerin ortaya çıkmasına neden olmaktadır.