Dr. İbrahim Durukan

         Geçtiğimiz yıl boyunca frontal lobun öğrenme, bellek ve yanıt kontrolündeki rolünü anlamaya anlamlı katkıda bulunan birçok çalışma yapılmıştır. Lezyonun davranışsal etkilerinin araştırılması ve tek nöron aktivitelerinin kaydını içeren geleneksel yaklaşımların yanında, sağlıklı insanlarda PET kullanılarak yapılan fonksiyonel aktivasyon çalışmalarıyla önemli bilgiler elde edilmiştir.

 GİRİŞ

          İnsandaki frontal korteks, tüm kortikal alanın 1/3 ünü oluşturmaktadır. Frontal korteksin arka kısmı, yani motor ve premotor korteks, motor kontrolden sorumlu iken, prefrontal korteks olarak adlandırılan daha ön kısımlar ise davranışın kontrolünde önemli rol oynamaktadır. Bu gözden geçirme çalışmasının konusu da  primatlardaki frontal korteksin bu ön kısmıdır. Son 30 yıl boyunca yapılan kapsamlı anatomik çalışmalar, frontal lobun birçok farklı yapısal alanının beynin diğer kortikal ve subkortikal alanlarıyla spesifik yollarla bağlantılı olduğu gerçeğini daha net bir hale getirmiştir. Bu sebeple, farklı frontal alanların birçok farklı kortikal ve subkortikal alanla ilişkili olması sürpriz değildir. Frontal lob fonksiyonlarının  daha iyi anlaşılabilmesi, bu farklı fonksiyonel sistemlerin anlaşılmasına bağlıdır.

          Frontal korteks fonksiyonları ile ilgili güncel konseptler çoğunlukla beynin bu kısmında lezyon olan hastalardaki kognitif yetmezliklerin analizlerine ve de insan dışı primatlardaki daha sınırlı lezyonların etkilerinin değerlendirildiği çalışmalara dayanmaktadır. Geçtiğimiz yıl boyunca yapılan benzer çalışmalar, ilginç veriler ortaya koymaya devam ettiler.70’li yılların başından beri, hayvanlardaki davranışsal işlevleri kaydeden frontal korteksin tek nöron aktivitesi, önemli veriler ortaya koymuştur. Daha yakın dönemde sağlıklı insanlarda PET ile yapılan  fonksiyonel aktivasyon çalışmaları, frontal korteksin fonksiyonel organizasyonunu anlamamıza katkıda bulunmaya başlamıştır.

             İNSAN DIŞI PRİMATLARLA YAPILAN ÇALIŞMALAR

          1930’larda Jacobsen’in  frontal korteksin yeterli konumsal gecikmiş cevap performansı için gerekliliğini göstermesinden beri, birçok çalışma sayıdaki çalışma, frontal korteksin mekansal (konumsal) hafıza işlevlerindeki rolünü anlamaya yönelmiştir.Geçen yıl boyunca, frontal korteksin mekansal bilginin işlenmesindeki rolünü araştırmak amacıyla birçok yeni çalışma yapılmıştır. Funahashi ve arkadaşları sulcus principalisin içinde ve etrafındaki tek taraflı lezyonların, hayvanlarda görsel mekansal hatırlamayı sağlayan okulomotor gecikmiş cevap paradigması üzerindeki etkilerini araştırmışlardır.  Lezyonun karşı yarısındaki bellek bağımlı göz hareketlerinin önemli derecede bozulduğu, bunun yanında aynı taraftaki alanda sadece minimal bir hasar oluşmuştur. Kontrol işlev performansları, göz hareketlerinin bu lezyonlardan etkilenmediği, gözlenen hasarın ise, belleğe ait bir yetmezlik olduğunu göstermiştir.

          Geçen 20 yıl boyunca lateral prefrontal ve premotor alandaki tek nöron aktivitelerindeki değişikliklerin, görsel destekli hareketin ortaya çıkacağı yönle bağlantısını ortaya koyan birçok çalışma yapılmıştır. Bu göz önüne alındığında buradaki ana konu, spesifik nöronal aktivitenin görsel mekansal bilginin mi yoksa hareketin yönünün seçimiyle mi bağlantılı olduğunu yansıttığıdır. Bu konu üzerinde di Pellegrino ve Wise tarafından geçmiş dönemde yapılmış bir çalışmada ki bu çalışmada motor bir işlev gören bir maymunun  prefrontal ve premotor korteksinde tek nöronların aktivitelerini kaydettiler. Amaç, var olan bu tersliği çözümlemekti. Bu çalışmada görsel mekansal ipuçlarının motor cevap oluşumu için nöronal aktiviteyi premotor kortekste, prefrontal alana oranla daha yoğun etkilediğidir. Araştırmacılar bu aktivitenin uyaranın konumuyla, cevabın yönü arasındaki birlikteliği yansıttığı sonucuna varmışlardır.

          Diğer bir çalışmada, Quintana ve Fuster posterior parietal ve lateral frontal korteksin mekansal durumsal cevap performansına olan etkisini karşılaştırdılar. Mekansal olmayan örneklem grubuyla eşlenerek karşılaştırma yapıldı. Uyaranla cevap arasında bir gecikme olduğunda, frontal korteksin teskini (cooling), her 2 görevde bozulmaya neden oldu. fakat parietal korteks anlamında daha kısıtlı bir etkisi vardı. Sadece mekansal durumsal cevap performansında bir azalma oldu. Sonuçlar çok yakın bir ilişki içinde oldukları bilinen lateral frontal ve posterior parietal korteksin mekansal hafıza işlemlerinde ortak rol oynadıkları, bunun yanında lateral frontal korteksin mekansal ve mekansal olmayan bellek işlevleriyle daha yakın ilişki içinde bulunduğunu ortaya koymuştur. Araştırmacıların işaret ettiği gibi, frontal cooling özel frontal alan işlevlerinin sekteye uğramaması pek mümkün gözükmemekteydi. Farklı birçok alan muhtemelen etkilenmişti.Bu bakış açısıyla frontal korteksin selektif lezyonlarına erken müdahalenin mekansal durumsal  cevaptaki bozuklukları azalttığı, örneklemle eşlenmeyi engellediği  gerçeğine dikkati çekmenin gerekli olduğu önemli bir husustur.                        

          Epey zamandır arcuat sulcusun ön tarafında uzanan korteksin tek taraflı lezyonlarının maymunlarda geçici kontrlateral boşluk ihmaline sebep olduğu  bilinmektedir. Bu durum lezyonun aksi yönündeki elin kullanılmama yatkınlığı ve kontrlateral hemisfere bakmaktan sakınmakla karakterizedir. Bu geçici defisit, muhtemelen  8. alanla bağlantılı nöral yapılardaki postoperatif dönem boyunca gerçekleşen birçok değişikliğin sonucudur. Beynin bölgelerinden çoğu kullanımış denek hayvanlarında bu ihmal dönemi boyunca glukoz tüketiminde azalmanın ciddi oranda olduğu, ancak rezolüsyon döneminde ise bu azalmanın gözlenmediği tarzındadır. Geçen yıl, tek taraflı frontal lezyonu takiben gelişen ihmalle tek taraflı parietal lob lezyonu sonucu gelişen ihmali karşılaştıran bir çalışmada, birçok fark tespit edilmiştir. Parietal lob lezyonları sonrasında, lezyonun aksi tarafındaki eli kullanmaya anormal derecede ihmal belirgindi. Fakat, hayvanların frontal lezyonun olduğu tarafta bulunma eğiliminde oldukları dikkat çekmiştir.

          Yukarıdaki çalışmalar, mekansal bilgi işlenmesinde lateral frontal korteksin orta kısmıyla posterior parietal korteks arasında yakın ilişki olduğunu vurgulamaktadır. Diğer taraftan maymunlarda yapılan önceki çalışmalarda, sulcus principalisin altında uzanan ve inferior lateral konveksiteyi kaplayan ventrolateral frontal korteks lezyonlarında mekansal olmayan kısa dönem bellek işlevlerinde ciddi bozukluklara neden olduğu gösterilmiştir. Lateral frontal korteksin farklı kısımlarında modality spesifik işlemler olabileceği görüşü anatomik verilerle uyumludur. Lateral frontal korteksteki görsel-mekansal ve bellek işlevinin görsel patterni arasında ve ayrıca görsel ve somatosensorial işlem arasındaki ayırımın derecesini tek hücre kaydı çalışmalarından daha ileri destek bilgiler elde edilmiştir. Hastalar üzerinde yapılmış bir çok çalışmadan elde edilen veriler öğrenme ve belleğin yanında, frontal korteksin, temporal lobun, amigdala ve hippokampus gibi mezial kısmındaki limbik yapılarla yakın fonksiyonel etkileşimde olduğunu vurgulamaktadır. Örneğin amigdala nukleus uyarının ödüllendirici önemini hatırlanma ile ilgilidir. Gaffan ve Murray amigdala ile orbito –medial frontal korteks arasında fonksiyonel etkileşim olduğunun vurguladılar. Geçen yıl Gaffen ve arkadaşları bu etkileşimin direkt amigdalo-frontal bağlantılar ve talamik mediodorsal çekirdek içeren indirekt bağlantıları etkilediğini gösterdiler.

          FONKSİYONEL AKTİVASYON ÇALIŞMALARI

          Frontal lob fonksiyonuna genel bakış açısı dorsolateral frontal korteksin mekansal işlem belleği fonksiyonu için özelleştiği tarzındadır. Bu görüş, maymunlardaki sulkus principalis boyunca uzanan selektif korteks lezyonunun, gecikmiş mekansal cevap performansını ciddi olarak etkilediği gözleminden kaynaklanmaktadır. Burada mekansal olmayan işlemlerin performanslarının karşılaştırılabilir seviyede az etkilenmiştir. Yakın dönem çalışmaları sulkus principalisin üst kısmında uzanan dorsolateral frontal korteksin orta kısım lezyonlarının mekansal olmayan işlem belleği  fonksiyonlarında ciddi hasara yol açtığını göstermektedir. Bu yeni mekansal olmayan işlem belleği, geleneksel olanlardan kısa süreli bellekten daha ziyade işlem belleğindeki yürütücü fonksiyonları değerlendirmek üzere dizayn edilmiş olmasıyla ayrılır. Bu yeni davranışsal veriler, ventro ve dorsolateral frontal korteks alanları arasındaki bilinen anatomik bağlantılar zemininde lateral frontal korteksin işlem belleğindeki rolü, iki basamaklı bir hipotez olarak önerilmiştir. Bu hipoteze göre dorsolateral frontal korteksin sulkus principalisi içeren ventrolateral frontal kortikal alanlar, posterior alanlardan başlangıç bilgilerini alan alanlardır. Sulkus principalisin üst kısmında uzanan dorsolateral frontal korteks diğer  taraftan planlama ve organizasyonda kısa dönem bellek ile ikinci derece bir bağlantı oluşturur.Yani işlem belleğinde çalışırken monitorizasyon gereklidir.

          PET ile yapılmış olan 2 fonksiyonel aktivasyon çalışması, insan beyninde yukarıda bahsedilen hipotezi test etmiştir. Bölgesel serebral kan akımı ki nöronal aktivitenin bir göstergesidir, mekansal olmayan kendiliğinden ve dışarıdan düzenlenmiş çalışma (working) belleği performansları normal gönüllülerde ve uygun kontrol grubunda değerlendirildi. Middorsolateral frontal korteksin bu mekansal olmayan işlemler boyunca spesifik aktivasyonları, maymunların beyninde olduğu gibi çalışma belleğine önemli katkısı bulunduğu gösterilmiştir. Bunun ötesinde, aynı görsel stimulus ve aynı cevap modunda gönderilen durumsal birleşik görev middorsofrontal korteksi aktive etmedi. Ancak, bitişiğindeki posterior dorsofrontal alanı aktive etmişti. İnsan örneklemlerindeki bu bulgular ,hayvanlardaki lezyonlarda yapılan çalışmalardan elde edilen durumsal birleşik görevlerin posterior dorsolateral korteksin fonksiyonel doğruluğundan elde edilen verilerle uyum içindeydi. PET çalışma sonuçları middorsolateral frontal korteksin çalışma belleğindeki organizasyon işlevindeki önemini vurgulamanın yanında frontal kortexin fonksiyonel heterojenitesine birkez daha vurgu yapmaktadır.

          Diğer bir PET çalışmasında normal sağlıklı insanlarda mekansal çalışma belleği (spatial working memory) görev performansı boyunca serebral aktivasyon olduğu ortaya konmuştur. İlginç olan tarafı, bu çalışmada gözlenen aktivasyon odağı daha çok frontal lobun ventrolateral kısmına da uzandığıydı ve dorsofrontal kortekste hiç aktivasyon yoktu. Bu çalışmada kullanılan bellek işlevinin çok az monitorizasyona ihtiyaç duyduğu, vurgunun kısa dönem belleğine yapıldığına dikkat çekilmiştir. Bu çalışmada gözlenen aktivasyon odağı önceki 2 aşamalı hayvan çalışması verileri ile uyumluydu.Yani, dorsolateral frontal alanlar ki ciddi monitarizasyon gerektirir; çalışma belleğinde aktive edilecektir. frontal korteks sadece, işlem belleğinde önemli rol oynamaz, aynı zamanda uzun dönem belleğinden bilgileri geri çağırmada önemli rol alır.

Son bir çalışmada, frontal lezyonlu hastaların, serbest hatırlama performanslarının eğer kodlama ve geri çağırma yetileri sağlamsa,  göreceli olarak daha fazla olduğu gösterilmiştir.

          Başka bir çalışmada sözel (verbal) bellek işlevleri ki sözel uzun dönem bellekten bilgi geri çağırımını gerektirir; PET kullanılarak serebral aktivasyon kaydedildi ve değerlendirildi.Kan akımındaki artış hem sağ hem de sol frontal korteksteydi. Bu çalışmada ulaşılan dikkate değer bir nokta da frontal lobta aktive olan odakların, önceki 2 çalışmada işlem belleği performansı ile aktive olan middorsolateral frontal korteksin ön kısımlarıydı.

           FRONTAL KORTEKSİN BASAL GANGLİONLAR İLE FONKSİYONEL ETKİLEŞİMİ

          Prefrontal korteksi bazal ganglionlara ana projeksiyon liflerinin bağladığı gerçeğinden tahmin edilebileceği gibi, birçok çalışmada bazı yönleriyle frontal korteks lezyonlarıyla bazal ganglion tutulumu gösteren Parkinson hastalığı gibi bazı durumlarda benzer kognitif hasarlar olduğu gösterilmiştir. Örneğin frontal lezyonlu hastalarda genellikle kognitif yetileri değiştirme kabiliyetlerinin bozulduğu, benzer tablonun Parkinson hastalarında da tespit edildiği bilinmektedir.

          Geçen yıl boyunca, frontal lezyonlu hastaların performanslarıyla bazal ganglion lezyonu olan hastaların kognitif performans değişkenliklerini karşılaştıran 2 çalışma yapılmıştır. Eslinger ve Grattan tarafından yapılan bir çalışmada frontal korteks veya bazal ganglionlarınada lezyon olan hastalara kognitif esnekliklerini değerlendirmek amacıyla 2 test verilmiştir. Bir tanesi geleneksel Wisconsin Card Sorting testiydi. Bu test,cevap setinde birçok değişiklik gerektiren bir testttir. Diğeri ise zıt fikirlerin oluşumunun gerektiği Obje Testinin Farklı Kullanımlarıydı. Hem frontal hem de bazal ganglion lezyonu olan hastalarda Wisconsinde bozulma vardı.Diğer testte ise sadece frontal lezyonlu hastada bozulma vardı. Böylece frontal korteksle bazal ganglion arasında cevap değişkenliğine izin veren mekanizmaların önemi olduğu, ancak bunun zıt kognitif cevaplara gereksinim duymadığı ortaya konmuştur.

          Owen ve arkadaşları tarafından yapılan başka bir çalışmada, oluşan cevabın değişkenliğinde lezyonun frontal kortekste veya bazal ganglionda olmasının önemi ortaya konmaya çalışılmıştır. Dikkati bir alandan diğerine kaydıramamaya sebep olan 2 muhtemel nedeni ayırd etmeye izin veren yeni bir taslak oluşturuldu. İlk önce öncesinde dikkatin yoğunlaştığı bir algısal boyuttan kaymayı başaramama; 2.öncesinde bağlantısız olduğu bilinen bir yöne kaymayı başaramama değerlendirildi. Frontal lezyonlu hastalar ilişkili bir yönden başka yöne kaymada sorunlar yaşarken Parkinson hastalığı gibi bazal ganglion lezyonu olan hastaların ise öncesinde bağlantısız olduğu öğrenilen yöne kaymada sorun olduğu tespit edilmiştir. Bu verilere özel bir bir ilgi gösterilmiştir. Çünkü,bu çalışmalar koğnitif esnekliğin bozulmasının bu 2 grup arasında farklı oluş mekanizmalarına bağlı gelişmiştir.

           SONUÇ

          Yukarıda özetlenen çalışmalar dikkatlice incelendiğinde, frontal korteksin selektif alanlarındaki lezyonlar sonucunda ortaya çıkan spesifik kognitif ve davranışsal etkilerin ve maymunlardaki tek hücrelerin fonksiyonel özelliklerinin, kaydın hangi alandan yapıldığına bağlı olarak değiştiği gözlenir.Benzer şekilde, frontal kortekste yapılan farklı PET çalışmalarında aktivasyon odaklarının lokalizasyonlarında dikkati çeken farklılıklar bulunmaktadır. Bu veriler, primat beyninin bu en kompleks kısmının önemini anlama ve frontal korteksin birçok farklı fonksiyonel sistemi içerdiği gerçeğinin altını çizmektedir.