20 NCİ YÜZYILIN SONUNDA BİYOLOJİK İNCELEMELER

            Nöroendokrin Testler

            Endokrin bozukluklar psikiyatrik belirtilerin bir türü olarak bulunabilir (örn., hipertiroidizmde mani, hipotiroidizm ve/veya hiperkortisolizmde depresyon ve Cushing sendromunda psikoz) ve birçok nöroendokrin test klinikte rutin olarak kullanılır. Hormonal geçişte limbik-hipotalamik-pituitar eksen asıldır ve bu sistem içindeki endokrin değişiklikler büyük psikiyatrik bozukluklarla önemli ilişkiler meydana getirebilir. Bunlar arasında bazal hormonal konsantrasyonlarda değişiklikler ile farmakolojik girişime yanıttaki değişiklikler sayılabilir.

            Deksametazon supresyon testi (DST) Bu işlem, akşam 11:00 de 1 mg deksametazonun ağızdan alınmasıdır. Kortizolün plazma konsantrasyon örnekleri takip eden günde 8:00, öğleden sonra 4:00 ve akşam 11:00 de alınır. Ayaktan izlenen hastalarda tek plazma kortizol örneği sonraki günde öğleden sonra 4:00 de alınmalıdır. Normal kişilerde deksametazon uygulaması sonrasındaki 24 saatte kortizol sekresyonu 5 mg/dL’nin altındaki bir düzeyde baskılanacaktır. 5 mg/dL’ den yüksek plazma kortizol düzeyleri baskılanmamayı veya pozitif (anormal) bir testi gösterir. Bu, hastanın yüksek oranda bir major depresif epizod geçirdiğini veya en azından hastalığa bir affektif komponentin ekli olduğunu gösterir. İnceleme yöntemlerindeki değişikliklerden dolayı 4 ile 7 mg/dL arasındaki kortizol konsantrasyonları dikkatle yorumlanmalıdır. Genel olarak DST’ nin özgüllüğü düşüktür (örn., ortalama % 50 yanlış-pozitif oran) ve sağlıklı kontrol deneklerinin % 5 kadarı ile akut şizofrenik hastaların % 19 kadarı kortizolü baskılayamadıklarından DST yeterli bir tarama aracı değildir. 

            Tiroid-salıverici hormonu (TRH) uyarma testi. Bu laboratuvar incelemesi genellikle yatan hastalarda yapılır. Bir gece aç kalındıktan sonra sabah 8:30 da bir intravenöz kanül konur. 8:59 da tiroid-uyarıcı hormon (TSH) u da içeren baseline tiroid örneği alınır ve hemen arkasından 500 mg sentetik TRH (protirelin) 50 saniye içinde intravenöz olarak verilir. TRH infüzyonundan sonraki 15,30,60 ve 90 ncı dakikalarda plazma TSH örnekleri alınır. Bu süre içinde hasta gastrointestinal yakınmalar, genitoüriner belirtiler, sıcaklık hissi, ağız kuruluğu, metalik tat veya göğüste sıkışıklık gibi geçici yan etkiler yönünden izlenmelidir. Normal koşullarda, TRH infüzyonuna cevap olarak, plazma TSH düzeyleri 5-15 mikroünit/mL artar. TRH konsantrasyonunda minimal bir artış bir kör yanıt olarak düşünülür ve bir major depresyona işaret edebilir. Major depresyonu olan hastaların ortalama dörtte birinde kör TRH yanıtı vardır. Bu test DST ile birlikte kullanıldığında, her ikisine verilen anormal yanıtlar bir major depresif epizod tanısını destekler. Bunun aksine olarak, “artmış” bir TSH yanıtı (TSH artışı > 30 mikroünit/mL) bir depresif bozukluğu taklit eden bir hipotiroid durumuna işaret edebilir. Bu bilgilerdeki depresif belirtiler tiroid hormon tedavisine yanıt verebilir. 

            Diğer nöroendokrin testler. Plazma melatonin düzeyleri ve onun birincil metabolliti olan 6-hidroksimelatoninin idrarla atımı, araştırma düzeyinde, tedaviden önce ve sonra noradrenerjik işlevin incelenmesi için yapılmaktadır. Fenfluramin ve L-triptofan gibi serotonerjik ajanlara verilen kör prolaktin yanıtları depresyonda serotonerjik bir eksikliğe ikincil olarak değerlendirilebilir. Çeşitli uyaranlara verilen kör büyüme hormonu (GH)   yanıtı bir depresif epizodun işareti olabilir. L-dopa, 5-hidroksitriptofan, apomorfin, d-amfetamin, klonidin, büyüme hormonu-salıverici hormonu (GHRH) ve TRH büyüme hormonuna verilen yanıtlar için kullanılan uyarıcılardır. Klonidin GH yanıtı, presinaptik  alfa 2-adrenerjik reseptörlerin duyarlığını ölçer ve kör bir yanıt depresyon izin belirteç olabilir. 

            Biyokimyasal Belirleyiciler

            Nörotransmitterler ve onların metabolitleriyle yapılan birçok çalışmada sayısız anormallikler belirlenmiştir. Ancak, tanıyı artırıcı veya tedavinin geçerliğini ve uygunluğunu destekleyici hiçbir laboratuvar testi yoktur. İntihar davranışı veya saldırgan dürtüsellik ile serotoninin birincil metaboliti olan 5-hidroksiindolasetik asit (5-HIAA) in düşük beyin-omirilik sıvısı (BOS) düzeyleri arasında bir ilişki vardır. Norepinefrin başlıca metaboliti olan 3-metoksi-4-hidroksifenilglikol (MHPG) ün düşük idrar düzeyi bipolar bozukluğun depresif fazında saptanabilir.

Dopaminin birincil metaboliti olan homovanillik asit (HVA) in plazma düzeyinin azalması psikozun klinik iyileşmesi ile ilişkilidir.

Çevresel dokular merkezi nöral etkinliği yansıtabilir. Bunlar arasında plateletlerde, enfositlerde, deri fibroblastlarında ve eritrositlerde bulunan repestörler veya yüksek moleküler ağırlıklı kompleks biyomoleküller ve enzim sistemleri bulunur. Aşağıdaki bulguların klinik anlamlığı henüz belirsizdir: Bipolar ve unipolar bozukluklarda platelet monoamin oksidaz (MAO) azalmıştır; depresyonda platelet alfa 2-adrenerjik reseptörler artmıştır; duygulanım bozukluklarında lenfositlerdeki beta - adrenerjik reseptör bağlama yerleri azalmıştır; depresif veya obsesif-kompulsif hastalarda plateletlerde 3 H ile işaretlenmiş imipramin bağlanma yerleri anlamlı olarak azalmıştır; tanıdan bağımsız olan intihar hastalarında platelet serotonin 2A (5-HT2A) reseptörleri artmıştır. 

            Genetik Belirleyiciler

            Down sendromu (örn., trisomi 21) veya frajil X sendromu (örn., X kromozomu) gibi çeşitli tipteki kromozom anormallikleri mental retardasyon tanısı için kullanılabilir. Huntington koresinde kromozom 4, Wilson hastalığında kromozom 13, Alzheimer hastalığında kromozom 21 ve bipolar bozuklukta X kromozomu veya kromozom 11 gibi çeşitli bozukluklarda kromozomal yerler genetik bağlantı (genetic linkage) çalışmaları ile yapılmaktadır. Özel DNA ardışıklığı (sequence) veya “uzunluğu sınırlı parça polimorfizmler” (rectriction fragment length polymorphisms-RFLPs) psikiyatrik bozukluğu olanlar ile sağlıklı kontrol deneklerinin genlerini karşılaştırmada kullanılabilir. Duygu-durum bozukluğu olan bazı hastalarda belirleyici özelliği yüksek olarak kabul edilen aday genler arasında yüksek lityum eritrosit/plazma oranlarını ve yüksek muskarinik asetilkolin reseptör yoğunluğunu taşıyanlar vardır. 

            Beyin Görüntüleme Teknikleri

            Bilgisayar teknolojisi psikiyatrik hastaların standart incelenmesinde birçok avantaj sunmaktadır. Bunlar arasında:

·        Hastanın tanısının ve belirtilerinin bilgisayarla değerlendirilmesi,

·        DEHB’ dan kuşkulanılan çocuklarda dikkat kapasitesinin ve dürtüselliğin bilgisayarlı ödevler ile incelenmesi,

·        Kendi-bildirim araştırmalarında bilgisayar – aramalı değerlendirme sayılabilir. 

            20-25 yıldan beri beyin işlevsel görüntülemesi psikiyatrik bozuklukların araştırılmasında kullanılmakla beraber elde edilen bilgiler genel olarak klinik uygulamada büyük bir pekiştirmenin olmadığı şeklindedir. Klinik psikiyatristler şu soruları sormakta böyle teknolojinin yanıtlarını beklemektedir:

            Yalnız işlevsel görüntüleme ile bir tanı konabilir mi ve tekrarlanan taramaların izlenmesi tedavideki veya tedavisiz bir bozukluğun gidişini gösterir mi?

            İşlevsel görüntüleme çeşitli belirtilerin (örn., hallusinasyonlar) beyin alanlarındaki yerlerini belirleyebilir mi?

            İşlevsel görüntüleme bir psikiyatrik bozukluğun biyokimyasal karakteristiklerini çoğalma, yaygınlaşma ve önceden tahmin etme anlamında tanımlayabilir mi?

            İşlevsel görüntüleme psikofarmakoterapinin seçiminde, ilacın tipinde ve dozunda, ussal bir temel sağlayabilir mi, olası sonuçları tahmin edebilir mi?  

            Bir örnek olarak, Nature dergisinde yayınlanan bir makalede, şizofrenik hastalar işitsel hallusinasyonlar yaşarken positron-emisyon tomografisi (PET) ile beyin alanlarında artmış etkinlik belirlenmiştir. Burada, bilateral talamus, sol hipokampus/parahipokampal girus ve sağ ventral tegmentum gibi bölgelerde yüksek anlamlığı olan derin aktivasyon örüntüsü bulunmuştur. Bu alanlardaki otonom etkinliğin, bu hastaların bizar ve istemsiz yaşantılarına neden olabileceği düşünülmektedir. Bir başka PET çalışması serisinde antipsikotik tedavi gören akut hastalarda striatal dopamine2  (D2) reseptörlerinin % 80’e kadar bir oranda bu ilaçlarla işgal edildiği gösterilmiştir. Yakın zamanda, tek-foton yayan bilgisayarlı tomografi (SPECT) için geliştirilmiş bir rakloprid türevi (benzamid) nin antipsikotik ve belki de diğer psikotropik tedavideki hastaların klinik izlenmesinde non-PET görüntüleme işlemi için yararlı ve ucuz bir gereç olabileceği düşünülmektedir. 

            Bilgisayarlı tomografi - Computed tomography (CT)

            CT birincil olarak, bir psikiyatrik bozukluğun altında yatan veya ona eşlik edebilen organik lezyonları dışlamak için kullanılır. CT indikasyonları şunlardır:

·        İlk epizodun 40 yaşından sonra olduğu bir psikotik, duygu-durum veya kişilik bozukluğu

·        Anormal motor hareketler

·        Nedeni bilinmeyen deliryum veya demans

·        Devamlı katatoni

·        Anoreksiya nervoza 

Fokal işaretler ve belirtiler olduğunda veya kontrast olmayan taramada lezyon saptandığında kontrast madde kullanılır. Bununla ilgili bazı bulgular şunlardır:

·        Şizofrenik hastalarda tersine oluşmuş serebral asimetri

·        Kronik şizofrenik veya bipolar hastalarda serebellar atrofi, üçüncü ventrikül genişlemesi ve yüksek ventrikül/beyin oranları.

·        Kronik şizofrenik hastalarda ventrikül genişlemesi ile nöroleptik tedavisine yanıt arasında olumsuz bir ilişkinin bulunması

·        Kronik şizofrenik hastalarda sulkusların genişlemesi ile ortaya çıkan kortikal atrofi 

Depresyonda, alkolizmde, Alzheimer hastalığında ve multi-infarkt demansta da anormalliklerin olduğu bildirilmektedir. Klinik uygulamada CT, diğer yeni görüntüleme tekniklerine göre kullanışlı, emin, daha rahat ve daha az masraflıdır ve özellikle serebral konküzyon veya subaraknoid kanama öyküsü olan hastalarda tanı için özellikle yardımcı olan bir araçtır.           

            Magnetik rezonans görüntüleme – Magnetic resonance imoging (MRI)

            Beden dokularındaki kimyasal elementlerin yankılanmasındaki frekansları araştırmada kullanılan bir magnetik alan bir çeşitli beyin dokularının karakteristik frekansları beyin yapılarının ayrıntılı resimleri haline dönüştürülmektedir. MRI en çok primer dejeneratif demansların, örneğin, Alzheimer ve Pick hastalıklarının tanısını koymada yararlıdır. Ayrıca, şizofrenik hastalardaki çalışmalarda küçük frontal lob, ventriküler genişleme (özellikle frontal boynuzlarda) ve tam veya kısmi corpus callosum agenezisi gibi temporolimbik anormallikler gösterebilmektedir. MRI’ nın CT’ ye avantajları şunlardır:

·        Her kesitin görüntülenmesi

·        Yüksek çözülme

·        Gri maddenin beyaz maddeden daha iyi ayrılması

·        Demiyelinizasyon bozukluklarında lezyonların daha iyi tanımlanması

·        Posterior fossanın ve pituitar bölgenin çok iyi gözlenmesi

·        Fizyolojik değişikliklerin olası ölçümlerinin yapılabilmesi (örn., MRG spektroskopi) 

Magnetik rezonans spektroskopi - Magnetic resonance spectroscopy

            Bu yöntem ile, kolin içeren bileşikler dahil, merkezi sinir sisteminde zarar verici olmadan ve radiyoaktivite vermeden çeşitli nöroransmitter sistemlerinin in vivo olarak ölçümü olasıdır. Örneğin, MRS kullanarak yaşlı depresif hastalarda tedaviden önce ve tedaviden sonra ve tedavi edilmemiş genç depresif hastalarda kolin konsantrasyonları değerlendirilebilir. Bu konuda yapılan bazı çalışmalarda yüksek kolin düzeyleri tedavi ile düzeltilmekte ve depresif hastalarda kontrol deneklerine göre kolin artışına daha fazla rastlanmaktadır. Lityum kullanan bipolar hastalarda proton MRS kullanılarak yapılan bir araştırmada, bu hastaların normal kontrol deneklere göre bazal ganglia bölgesinde kolin/fosfokreatin-kreatinin oranında, N-asetilaspartat/fosfokreatin-kreatinin oranında ve inositol/fosfokreatin-kreatinin oranında artışlar bulunmuştur. Ayrıca, manik hastaların beyinlerinde MRS kullanılarak yapılan lityum ölçümlerinde manideki azalmanın lityum serum konsantrasyonlarıyla ilişkili değil de MRS ile ölçülen lityum beyin konsantrasyonları ile ilişki olduğu ileri sürülmüştür.

            Özet olarak MRI ve MRS, çeşitli durumlardaki hem anatomik hem de biyolojik etkinlikleri araştırmada ve tedavinin etkisini değerlendirmede önemli bilgiler sağlayan güçlü ve zararsız teknikleridir. 

            Pozitron - yayan (emisyon) tomografi -  Positron - emission tomography (PET)

            Bu teknik beyinin işlevsel görüntülemesini sağlamakta ve özellikle nörotransmitter sistemlerinin incelenmesinde umut dolu olarak görülmektedir. Fluorin-18, karbon-14, karbon-11 gibi pozitron yayan bir element D-glukoz gibi bir biyolojik bileşikle birleştirilerek intravenöz olarak verilir. Hasta istirahat halindeyken veya bir özel görev ile uğraşırken, beyinin çeşitli bölgelerine dağılan bileşiğin haritası çıkarılır. Bu teknik ile belli bir yerdeki reseptör yoğunluğu da ölçülebilir. Önemli PET tarama bulguları şunlardır:

·        Azalmış prefrontal metabolizma ve şizofrenide artmış D2  reseptör yoğunluğu

·        Antipsikotik ajanların, özellikle striatumda, D2 reseptörlerine bağlanması

·        Obsesif-kompulsif hastalarda orbital-frontal kortekste ve bazal gangliyada yüksek metabolik oranlar. 

Tek-foton yayan bilgisayarlı tomografi - Single-photon emission computed tomography (SPECT)

Bu yöntem Wisconsin Kart Ayırma Testi (Wisconsin Card Sort Test) gibi bilişsel uğraşı testleri ile deneklere verilen özel deneysel görevlerle belirlenmiş çeşitli beyin alanlarının kan akımı ve nörotransmitter etkinliği ölçülebilir. PET gibi SPECT de hem kortikal hem subkortikal yapıların görüntülenmesini sağlar. PET taramadaki gibi resimler çok belirgin olmasa da SPECT beyin etkinliği çalışması daha az pahalı bir seçenek olarak  sunulmaktadır. 

Bölgesel beyin kan akımı haritalama teknikleri - Regional cerebral blood flow (rCBF)    mapping tecniques

Bu haritalama teknikleri, örneğin, ksenon-13 gibi radyoaktif inceleme maddesi kullanarak kortikal yapıların perfüzyonunu resmeder. Bu tekniklerin kullanımı genellikle şizofrenide prefrontal korteks fonksiyon bozukluğunu saptamak içindir.

            Ne yazık ki bu karmaşık yöntemler araştırmalar arasında tipik olarak tek başına kullanılmamaktadır. Bundan dolayı genelleştirme güçtür. Klinik psikiyatride, beyin görüntüleme çalışmaları ılımlı miktarda bilgiler verdiğinden başlıca ayırıcı tanıda kullanılması uygun görülmektedir. Araştırma düzeneğinde ise, bu görüntüleme teknikleri, nöroanatomik yerler ile patofizyoloji arasındaki ilişkiyi açıklamada yetersiz kalmaktadır. 

Nörolojik Testler

Elektroensefalogram (EEG)

Bu teknik bazı nörolojik bozuklukları psikiyatrik sendromlardan ayırmada ve kortikal yapısal lezyonların yerlerini belirlemede en yararlı olanıdır. Episodik, paroksismal davranış bozuklukları olan bazı hastalarda ve olası bir şizofreni tanısı düşünülenlerde nazofarenjeal bölgeye konan kurşun elektrodlarla çekilen uyku yoksunluğu EEG’si böyle bir duruma neden olabilecek ya da birlikte bulunabilecek epileptiform bir bozukluğun dışlanmasını sağlayabilir. İlk epizodu 25 yaşından önce olan genç hastalarda, özellikle olası beyin hasarı öyküsü veya kazalara, bilinçsiz olmaya, infeksiyonlara ve epileptik bayılmalara bağlı nörolojik bozukluk olasılığı varsa, EEG gereklidir. Bu tekniğin avantajları emin olması, ucuz olması ve rahatsızlık hissedilmemesidir. EEG’ nin kullanımdaki sınırlılığı sayılıdır ve şu şekilde özetlenebilir:

·        Normal olarak değerlendirilen bir EEG nörolojik bir bozukluğun veya epilepsinin dışlanmasını sağlamaz.

·        ECT, psikotropikler ve diğer bazı ilaçlar EEG’ yi etkileyebilir ve bazen yorumlanmasını güçleştirir.

·        EEG çekimi sırasında paroksismal elektriksel aktivite oluşmadığında örnek EEG farklı ya da normal olarak yorumlanabilir.

Bayılma tipinin epileptik veya psikolojik olarak tanımlanabilmesi için bir videokamera da kullanılabilir ve anormal elektriksel aktivitenin bu davranışı destekleyip desteklemediği değerlendirilir.

Şizofreni ve major duygu-durum bozuklukları gibi bozukluklarda çeşitli nonspesifik EEG anormalliklerinin olduğu bildirilmektedir. Ayrıca psikiyatrik hastaların uyku yoksunluğu, ışık uyaranı ve hiperventilasyona daha fazla duyarlı olabileceği ileri sürülmektedir. Ancak, hiçbir psikiyatrik duruma tanı koymak için belirlenmiş hiçbir özel EEG örüntüsü yoktur. 

EEG’ nin bilgisayarlı topofrafik haritası - Computed topographic mapping of the EEG (CTM/EEG)

            Bu tekniğe “beyin elektriksel aktivite haritası” (brain electrical activity mapping, BEAM) da denir. Kortikal elektriksel aktivite belirli frekanslarda kayıt edilir ve daha sonra bir bilgisayar bunu iki boyutlu ve renklendirilmiş kodlu haritalar olarak görünür hale getirir. Bu işlem başlıca psikofarmakolojik ve nöropsikolojik araştırmalarda kullanılır. 

            Polisomnografi (PSG)

PSG, uyku (genellikle gece) sırasındaki çeşitli fizyolojik parametrelerin aynı anda kayıt edilmesi ve izlenmesidir. Bu testte bir EEG, elektromiyogram (EMG), elektro-okulogram (EOG), ECG, hızlı göz hareketleri (REM), nokturnal penil tumessens (NPT), solunum hava akımı ve yaşam işaretleri bulunur. Genel olarak 12-16 kanallı poligraf kayıt yapar. PSG'’nin kullanılma alanları şunlardır:

·        Başta uyku apnesi ve narkolepsi olmak üzere uyku bozukluklarının incelenmesi ve tanı konulması

·        Depresyonda araştırma (örn., REM yoğunluğu ve latensi, toplam uyku süresi)

·        İlaç ve alkol kesilme çalışmaları

·        NPT kayıtları ile impotansın organik veya işlevsel ayırımının yapılması 

Uyarılmış potansiyeller

Uyarılmış potansiyeller, ışık flaşları gibi farklı tiplerdeki duyusal uyarılar ile görsel, bedensel duyu gibi özel kortikal alanlardan elde edilen uyarıların elektrofizyolojik kayıtlarıdır. PET gibi beyin görüntüleme teknikleri dakikalarla yapılırken uyarılmış potansiyeller milisaniyelerle ölçülür. Bu teknik ile klinisyen çeşitli organik ve işlevsel bozukluklar (örn., histerik körlük kuşkulanıldığında görsel uyarılmış potansiyeller) arasında ayırım yapabilir. Multipl skleroz gibi demiyelinizasyon bozuklukları da uyarılmış potansiyeller ile incelenebilir. Şizofrenik hastalarda yapılan birçok çalışmada işitsel uyarılmış potansiyeller düşük amplitüdlü ve geç (250 milisaniyeden daha büyük) bulunmuştur. Bu bulgu dikkat ve bilişsel bozukluğun olduğunu düşündürmektedir. 

Diğer nörolojik testler

Elektroretinogram (ERG) merkezi dopaminerjik işlevi yansıtır. Düzenli işleyen gözle izleme hareketleri (smooth pursuit eye tracking movements-SPEMs) ndeki anormallikler genel olarak psikozlar için örselenmişlik belirleyicileri olarak kabul edilir. Miyopatilerden veya çevresel nöropatilerden kuşkulanıldığında elektromiyografi (EMG) ve sinir iletim çalışmaları yardımcı olabilir. Magnetoensalografi (MEG) beyinin elektriksel etkinliğindeki zayıf magnetik alanları ölçer ve bu elektriksel etkinliği elektrik işaretlerine dönüştürerek kayıt edilebilir hale getirir.