Şimdiki hastalığın hikayesi : Frances, ani başlayan motor ve vokal tikleri ve obsessif kompulsif semptomlarının değerlendirilmesi ve tedavisi için NIMH psikiyatri polikliniğine getirilen 5,5 yaşında, beyaz ırktan bir kız çocuğudur. Polikliniğe gelişinden 2 hafta önce elbiselerine karşı aşırı duyarlılığı gelişmişti ve çoraplarının ve taytlarının kendisine uymadığından yakınıyor ve daha uygun birini bulana kadar onları defalarca değiştiriyordu. Ertesi ay bu aşırı duyarlılık ilerleyerek tüm giysilerini kapsadı. Her sabah rahat ettiğini düşündüğü bir tanesini bulana kadar 5 kez giysi değiştiriyor ve annesine gömleklerindeki tüm etiketleri kesmesini, ancak bu şekilde sorun olmayacağını söylüyordu.

            Birkaç hafta sonra aniden motor ve vokal tikleri başladı. Ailesi tiklerin başladığı günü tam olarak hatırlıyordu. Önce göz yuvarlanması tarzındaki tikleri başladı ve 24 saat içinde neredeyse sürekli göz kırpar, kafa sallar ve burun kaşır hale gelmişti. Ailesi hemen yakınlarındaki acil servise götürdü Frances’i ve tetkikleri yapıldı. Fizik muayene, tam kan sayımı ve BBT normal bulundu. Boğaz kültürü yapılmamıştı. Annesine göre acil servisteki doktorlar herhangi tanı koyamadıkları için tedavi de vermemişlerdi.

            Birkaç gün sonra Frances’te aniden düzenlilik, tertiplilik, bulaşma, sayma ve biriktirme tarzında obsesyon ve kompulsiyonlar gelişti. Ailesi, pastel boyalarını belli bir düzene koyduğunu veya böyle olmazsa aşırı sıkıntılı olduğunu fark ettiler. Frances pastel boyalarının düzeniyle o kadar meşgul ve ilgiliydi ki en çok sevdiği şey olan boyama yapmaktan hoşlanmaz olmuştu. Pastel boyalarını kullanacağı zaman sonradan aynı yere yerleştirebilmek için aldığı yere kalemle bir işaret koyuyordu. Aynı dönemde Frances böceklerden korkmaya da başlamıştı. Bu hemen dikkati çekmişti çünkü önceden böcekler çok ilgisini çekerken, hatta onların kolunda dolaşmasına izin verirken böceklerin üzerine oturacağından endişelenir olmuştu. Özellikle idrar ve feçes olmak üzere bulaşma endişeleri de başlamıştı. Tuvaleti kullanması gerektiğinde Frances, mikroplardan kaçınmak için ağzını kapatıyor ve havaya üflüyordu. Annesine, poposunun kirli olduğunu ve bu kirin ağzına girmesini istemediği için havaya üflediğini söylüyordu ama çişini yapacağı zaman da böyle yapıyordu. Çöp tenekesi gibi kirli olduğunu kabul ettiği şeyleri gördüğünde de tükürüyordu.

            Aynı zamanda sayma ve biriktirme kompulsiyonları da gelişti ve yenmeyen yemekleri, çöpleri ve ambalaj kağıtlarını biriktirmeye başladı. Daireler içinde dönüyor ve 4’e kadar sayıyordu, ayrıca nesnelere kendisini rahat hissedene kadar kompulsif olarak sürtünüyor ve dokunuyordu. Ardından çok ayrıntılı bir yemek zamanı ritüeli geliştirdi. Her yemekten önce dua etmesi gerekiyordu ve duanın sonu da mutlaka “Tanrım seni seviyorum” ile bitiyordu. Duasını kendi kendisine mırıldanırken çevredeki herkesin susması gerekiyordu ve duası bitmeden hiç kimse yemeğe başlayamıyordu. Duası bir şekilde kesilirse sinirleniyor ve duayı tekrar baştan okumaya başlıyordu. Duasını bitirdikten sonra kendisi tek bir lokma almadan önce bir sürü doldurulmuş hayvanı sıraya sokup hepsine birer lokma veriyordu. Bu ritüeli nedeniyle yemek zamanı her zamankinin 2 katına çıkmıştı. Ailesi ritüelini keserse aşırı sinirleniyor ve yemek yemiyordu. Bu tarz kesilmeler ve yemek yememesi yaklaşık 1 ay içinde 17.5 kilodan 16.8 kiloya inene kadar devam etti.

            Hemen hemen tikleri ve OKB’unun başladığı dönemde Frances’te ayrılık anksiyetesi, insomniya, gece kabusları, mizaç labilitesi, sakarlık, konsantrasyon azalması ve huzursuzluk görülmeye başladı. Bunların arasında en dikkati çekeni ayrılık anksiyetesi oldu çünkü kendisinin veya annesinin öleceğinden ya da kendisinin kaçırılacağından endişe ediyor ve odalara yalnız girmiyor, uyuyana kadar anne veya babasının yanında kalmalarını istiyordu. Annesi evden ayrılmak zorunda kaldığında ise küçük bebek gibi annesinin bacağına sarılıyor ve gitmesine izin vermiyordu. Bağımlılığının (yapışkanlığının) artmasının yanında sinirliliği de artmıştı. Tepinmeleri artmış ve en ufak olaylara bile aşırı emosyonel tepkiler vermeye başlamıştı.

            Bu sürede Frances huzursuz ve kıpır kıpır da olmuştu. Yemek süresinde bile yerinde duramıyordu. Annesi, hemen hemen hareketsiz durması mümkün değildi diyordu. Sonraları çizimleri ve boyaması da eski düzenini kaybetti ve karalamaya dönüştü. Konsantrasyonu ve dikkat süresi de kısaldı. Eskiden çabucak yapabildiği halde artık, başladığı projeleri tamamlayamıyordu. Ani bir sakarlığı başlamıştı ve beraberinde koşması koordinesiz olmaya ve zıplama ve tırmanmaları da sarsıntılı-spazmodik bir hal almaya başlamıştı.

En son dönem tıbbi hikayesi :

Frances, tikleri ve OKB’unun başlamasından 3 ay önce 3 ay süreyle 3-4 haftada bir tekrarlayan ateş yükselmelerinin olduğu bir hastalık dönemi geçirmişti. Bu dönemde bir çok kez muayene edilmiş ve muhtemelen kronik bir viral enfeksiyon geçirdiği düşünülmüştü. Akciğer röntgeni normal olarak değerlendirilmişti ama annesi, PANDAS kavramından haberi olup da boğaz kültürü yapılmasını isteyene kadar boğaz kültürü yapılmamıştı. Kültürün yapıldığı sırada Frances’in boğaz ağrısı bile bulunmamasına karşın kültür sonucunda A grubu β-hemolitik streptokok (GABHS) üremişti. Bunun üzerine 250 mgX3/gün ve 10 gün süreyle Amoksisilin kullandı. Amoksisilin başlandıktan sonraki birkaç gün içinde tikleri azaldı ve neredeyse kayboldu ancak henüz OKB’u düzelmemişti. Amoksisilin kesildikten 2 gün sonra tekrar ateşi yükseldi ve tikleri daha da karmaşık, yoğun ve sık bir şekilde geri döndü. Bu seferki tikleri tekrarlayıcı göz kırpmalar, kafa sallamalar, zıplamalar, omuz silkmeler ve çığlık atma/boğaz temizleme/öksürme/gürültülü solunum gibi vokal tikler tarzındaydı ve tam cümlenin ortasında duruyordu. Tikleri tekrarlayınca boğaz kültürü yapılmaksızın 125 mgX2/gün tekrar başlanıldı ve NIMH psikiyatri polikliniğine gelene kadar bu tedaviye devam edildi. Amoksisilini tekrar almaya başlamasının 2nci günüde tikleri yine azalmaya başladı, ancak kaybolmadı ama OKB’u artarak devam ediyordu. İlk değerlendirme sırasında obsesyon ve kompulsiyonları günde birkaç saatini alıyordu ve ranjı 0-40 arasında olan Yale-Brown Obsesif Kompulsif Bozukluk Ölçeği çocuk formunda toplam skoru 24 olarak bulundu (7,8). Aynı dönemdeki tikleri sık olmamakla beraber Tourette Syndrome Unified Rating Scale’de (Tourette Sendromu Birleştirilmiş Derecelendirme Ölçeği) motor ve vokal toplam skoru 13 bulundu.

Geçmiş psikiyatrik hikayesi :

Herhangi davranış ya da emosyonel sorun tanımlanmıyor. Cinsel veya fiziksel taciz yok. İhmal ya da psikiyatrik herhangi yardım tanımlanmıyor.

Geçmiş tıbbi hikayesi :

Yeni doğan ve erken çocukluk döneminde Frances’in çok sık orta kulak iltihabı ve sıklıkla tedavi edilmeyen sinüziti olurdu. Ancak hiç birinde profilaktik antibiyotik veya miringotomi gerekmemişti. En son boğaz kültürüne kadar bilinen streptokokkal boğaz enfeksiyonu da olmamıştı ve kızıl, otoimmün bir hastalık ya da AER (Sydenham koreası dahil) geçirmemişti.

Sosyal/Gelişimsel hikayesi :

 Annesi gebe kalmadan önce klomifen sitrat kullanmıştı ve bir önceki gebeliği zor olduğu için gebeliği süresince progesteron kullanmıştı. Normal sponton vajinal yolla, normal vücut ağırlığında ve miadında doğmuş, doğum komplikasyonu olmamıştı. APGAR skoru 9 ve 10 olarak kaydedilmiş. Herhangi özel bakım gerekmeksizin doğumdan 2 gün sonra taburcu edilmiş.

            Gelişimi normal olmuş ve konuşma terapisi aldığı hafif bir fonolojik bozukluk dışında gelişim basamaklarına zamanında ulaşmış.

            İlk değerlendirilmesi sırasında okul öncesi eğitiminin ilk yılını tamamlamıştı ve sonbaharda anaokuluna başlayacaktı. Okul öncesi eğitimi sırasında anlaşması ve beraberliği kolay, arkadaşları tarafından sevilen ve her zaman olumlu tavır sergileyen bir çocukmuş ve dikkat süresiyle ilgili bir sorunu olmamış, hiperaktivite ya da impulsivitesi yokmuş, oldukça koordineliymiş.

            Her zaman annesi, babası ve ağabeyi ile üst-orta sınıftan komşuların bulunduğu bir banliyöde yaşamış. Annesi ve babası üniversite mezunu, annesi çocuk psikologu, babası ise mühendismiş. Ebeveynlerinin mutlu bir evliliği var ve Frances’e destek oluyorlar, seviyorlar ve dikkatli gözlüyorlar.

  Aile hikayesi : Anne ve babasından doğan ikinci çocuk, ağabeyi sağlıklı ancak ince motor hareketleri becermede biraz gecikmesi olmuş. Annesi, 20’li yaşlarının başında 1 ay kadar süren ve o anki stresli yaşam olaylarına bağladığı bir trikotillomani geçirmiş ve psikoterapiye cevap veren birkaç hafif depresyonu olmuş. Anneanesinde de trikotillomani öyküsü varmış. Babasında da vokal tikler olmuş. Ailede bilinen OKB veya Sydenham koreasını da içeren AER öyküsü yok.

Mental durum muayenesi :

 İlk değerlendirme sırasında Frances bulunduğu yaşı gösteren alımlı bir kızdı. Arkadaşça davranıyordu, işbirliği yapıyor ve iyi göz iletişimi kuruyordu. Görüşmeciyle kalmak için ailesinden ayrılma güçlüğü göstermedi. Oturum boyunca huzursuz ve kıpır kıpır olmasına rağmen sandalyesinde oturabildi. Sık ve belirgin göz kırpma tikleri vardı. Konuşması spontondu ve hızı-ritmi ve yoğunluğu düzenliydi, ancak çok hafif bir artikülasyon güçlüğü vardı. Mizacı anksiyözdü. Psikoz bulgusu yoktu ve suisid ve homisid fikirleri bulunmuyordu. Dikkatli ve tamamen oryante idi. İç görüsü ve yargılaması yaşına uygundu.

Tedavi ve klinik gidiş :

 Frances OKB ve geçici tik bozuklukları DSM IV kriterlerini ve PANDAS tanı kriterlerinin (6) tümünü karşılıyordu. İlk değerlendirilmesi sırasındaki laboratuar bulgularına göre antistreptokokkal antikor titrelerinin (ASO ve Antistreptokokkal DNAz-B) yüksek, boğaz kültürü A grubu β-hemolitik streptokok yönünden (-), EEG/EKG/Beyin MRI normal bulundu.

            Frances, randomize ve plasebo kontrollü plazma exchange ve i.v. PANDAS immünglobülin çalışmasına kaydını yaptırdı ve NIMH pediatri ünitesinde yatarak i.v. 1 g/kg immünglobülin veya sahte immünglobülin (plasebo) ile 2 ardışık gün tedavi aldı. İnfüzyonu iyi tolere etti ve bir kez kusması, çok hafif bulantıları ve infüzyon sırasında düşük derecede ateşi olmasına rağmen ciddi yan etki olmadı. Körlemesine infüzyonun ardından 250 mgX2/gün amoksisilin profilaksisi ile taburcu edildi.

            İntravenöz plasebo veya immünglobülin tedavisinden 2 hafta sonra klinikte takip ölçmeleri yapıldığında tikleri hemen hemen kaybolmuştu ve günde 1’den az olmaktaydı (Tourette Sendromu Birleştirilmiş Derecelendirme Ölçeği skoru=4) ve OKB semptomları subklinik düzeye inmişti (Yale-Brown OKB Çocuk ölçeği skoru=10). Ayrılık endişeleri kaybolmuştu ve daha az anksiyözdü. Gece kabusları ve emosyonel labilitesi daha azdı.

            Frances sonraki 2 haftada da düzelmeye devam etti, tedaviden 1 ay kadar sonra minimal kompulsif davranışları dışında OKB’u hemen hemen kaybolmuştu (Yale-Brown OKB Çocuk ölçeği skoru=3). Huzursuzluğu veya kıpır kıpırlığı kalmamıştı artık ama tikleri sık olamamakla beraber minmal devam ediyordu (Tourette Sendromu Birleştirilmiş Derecelendirme Ölçeği skoru=4). Mizacı da eski haline dönmüştü ve emosyonel labilitesi çok azalmıştı, belirgin bir irritabilitesi de yoktu. Bu noktada tedavideki körlük kırıldı ve Frances’in başında itibaren i.v immünglobülin ile aktif tedavi aldığı görüldü.

            İntravenöz immünglobülin tedavisinin 2nci ayında Frances’in OKB’u kayboldu (Yale-Brown OKB Çocuk ölçeği skoru=0) ve tikleri hafif şekilde (Tourette Sendromu Birleştirilmiş Derecelendirme Ölçeği skoru=6) devam etti, ancak psikotrop tedavi almasına gerek olmadığı kabul edildi.

            Tedaviden sonra üst solunum yolu enfeksiyonu gelişene kadar 3 ay süreyle Frances’in hiçbir OKB semptomu yoktu, ancak üst solunum yolu enfeksiyonu geliştiğinde A grubu beta hemolitik streptokok yönünden boğaz kültürü negatif olmasına rağmen antistreptokokkal DNAz Btitresi 480’den 680’e yükseldi ve bu sırada tikleri, ayrılık anksiyetesi, emosyonel labilitesi ve bulaşma obsesyonları aniden geri döndüler. OKB semptomlarının şiddeti önceki dönemin %30-50 kadarıydı (Yale-Brown OKB Çocuk ölçeği skoru=12), ancak tikleri çok daha şiddetliydi (Tourette Sendromu Birleştirilmiş Derecelendirme Ölçeği skoru=18). Frances’in tikleri eğirme tiki (yün, vb) (sanki etrafında bir ip sarılıymış da ip çözülene kadar onu eğiriyormuş gibi) gibi ilk kez kompleks bir hal almıştı. Semptomlardaki bu artış amoksisilinin profilaktik dozdan tedavi dozuna geçilmesine ( 250 mgX3/gün ) kadar devam etti. İmmünglobülin tedavisinden sonraki 4ncü ayda Frances’in tikleri tekrar (Tourette Sendromu Birleştirilmiş Derecelendirme Ölçeği skoru=9) kabul edilebilir hale dönmüş ve OKB semptomları kaybolmuştu (Yale-Brown OKB Çocuk ölçeği skoru=0).

            İmmünglobülin tedavisinden sonraki 5nci ayda da iyiydi, ancak bu ayın sonunda boğaz ağrısı, bulantı ve baş ağrısı tarzında akut bir enfeksiyon gelişti ve ardından nöropsikiyatrik semptomları tekrar alevlendi. Amoksisilin 250 mgX3/gün dozda ve 10 gün süreyle kullanılmasına rağmen bu kez hehangi düzelme olmadı. Sonraki 2 haftada semptomları kayboldu, 6ncı ayında OKB’u remisyona (Yale-Brown OKB Çocuk ölçeği skoru=0) girdi, ancak tikleri tedavi başındakiyle aynı şiddetteydi (Tourette Sendromu Birleştirilmiş Derecelendirme Ölçeği skoru=14).

            Bir kez daha faranjit gelişene kadar tedavinin 10ncu ayında OKB halen remisyondaydı ve tikleri de çok hafif tarzda devam etmekteydi. Faranjit gelişimi ilie birlikte tikleri aniden arttı ve emosyonel labilite, sensory hipersensitivite, ayrılık anksiyetesi gelişti, OKB semptomları arttı. 1 ay sonra ( immünglobülin tedavisinin 11nci ayında ) klinikte tekrar değerlendirildiğinde Yale-Brown OKB Çocuk ölçeği skoru=17’ye ve Tourette Sendromu Birleştirilmiş Derecelendirme Ölçeği skoru=20’ye çıkmıştı. AGBHS yönünden boğaz kültürü negatif olmasına rağmen streptokokkal titreleri belirgin derecede artmıştı. Semptomlarını iyileştirip iyileştirmeyeceğini görmek için tekrar 250 mgX3/gün amoksisilin tedavisi başlandı. Ancak semptomlarda herhangi düzelme olmadı. 3 hafta sonra (i.v immünglobülin tedavisinin 12nci ayında) amoksisiline cevap vermemesi ve nöropsikiyatrik semptomların progresyonu nedeniyle i.v immünglobülin tedavisinin tekrarına karar verildi. Tekrar tedaviye başlanacağı sırada Yale-Brown OKB Çocuk ölçeği skoru=20 ve Tourette Sendromu Birleştirilmiş Derecelendirme Ölçeği skoru=21 olarak bulundu. 2 günlük infüzyon tedavisine uyumu iyiydi ve devam eden semptomlarıyla taburcu edildi.

            İkinci i.v immünglobülin tedavisinden 1 ay sonra Frances’in OKB semptomları %70 oranında (Yale-Brown OKB Çocuk ölçeği skoru=10) ve tikleri %90 oranında (Tourette Sendromu Birleştirilmiş Derecelendirme Ölçeği skoru=6) düzeldi.

TARTIŞMA

            PANDAS tanısal bir etiket değildir, ancak semptomlarının streptokokkal bir enfeksiyon sonrası ortaya çıktığı düşünülen OKB ve tik bozukluklu çocuklarda bunu belirtmek için kullanılan bir akronimdir (baş harflerden oluşan kısaltma). hakkında bilgilerimiz arttıkça tanı kriterlerimiz de oluşmaya başladı, ancak bilgimiz arttıkça bunlar değişebilir (3,5). Örneğin, PANDAS için OKB ve tik bozukluğunun bulunması gerekirken emosyonel labilite, ayrılık anksiyetesi, anoreksi, impulsivite, dikkat dağınıklığı, DEHB’nu anımsatan motor hiperaktivite gibi diğer nöropsikiyatrik semptomlar da sıklıkla görülmektedir (6,10).

            4ncü kriter olan AGBHS enfeksiyonu ve semptom alevlenmesi ilişkisi bir çocuğun PANDAS olup olmadığını ayırmada en önemlisidir. Semptom alevlenmesi ve AGBHS enfeksiyonu arasındaki ilişki semptomların streptokokkal faranjitle birlikte kötülemesi ve AGBHS ortadan kalktığında düzelmesi ile çok açık olarak ayrılmalıdır. İdeal olanı bu enfeksiyon ilişkisinin en az 2 nöropsikiyatrik değerlendirmede gösterilmesidir. Hataya neden olmamak için bu tablo sırasında pozitif boğaz kültürü ve antistreptokokkal titrelerde artışın (enfeksiyonu takip eden 1 ay içinde normalin 2 katı olması) gösterilmesi veya titrelerde artışın yanında son dönemde faranjit öyküsünün bulunması gerekir. AGBHS enfeksiyonu olmaksızın titrelerin yüksek olması yeterli değildir, çünkü, ASO ve Anti DNAz B titreleri AGBHS enfeksiyonu sonrası aylarca yüksek kalabilir. Benzer şekilde, taşıyıcı olabileceği için sadece pozitif bir boğaz kültürü de tek başına yeterli değildir. Bir başka kafa karıştıram konu da PANDAS’lı çocukların semptomlarında herhangi enfeksiyon gelişmeden de relaps olabilmesidir. Ancak yine de PANDAS’lı bir çocuk nöropsikiyatrik remisyon sırasında aktif AGBHS enfeksiyonuna yükselme maruz kalmamalı veya antistreptokokkal titrelerde yükselme olmamalı ki titrelerin remisyon ve relaps farkı görülebilsin. Antikor titrelerinin testi pahalı ve sonuçları da tedaviyi yönlendirmede yetersiz olduğundan OKB’lu veya tikli çocuklarda rutin olarak kontrolü yapılamamaktadır.

            Frances’in tikleri ve obsessif kompulsif semptomları sönme ve alevlenme tarzında epizodik bir yapı göstermekteydi. Antistreptokokkal deoksiribonükleaz-B titreleri de klinikle aynı paterni izleyerek alevlenmeler sırasında yükselip yatışmalar sırasında düşüyordu. Semptomlarının tümü i.v immünglobulin uygulamasının ardından hızla (2 hafta içinde) düzeliyor ve alevlenme olana kadar sabit kalıyordu.

            Semptomların 24-48 saat içinde akut başlaması ve kötüleşme-düzelme tarzında epizodik seyretmesi PANDAS için ayırt edici özelliktir. PANDAS’lı çocuklarda OKB ve tik bozukluğu ortalama başlangıç yaşının (tik için 6,3 ve OKB için 7,4) çocukluk çağı başlangıçlı OKB ve tik bozukluğu için önceden bildirilen yaşlardan yaklaşık 3 yıl daha erken olduğu bulundu.

            Antiobsesyonel veya tik bozukluğu tedavisi alan OKB’lu veya Tourette’li çocuklarda semptom şiddetinde ani ve dramatik değişmeler olduğu gözlenmiştir. Şimdiki gözlemler böyle demese de öncesinde bu alanda pek fazla çalışma yapılmadığından ileri araştırmalarla PANDAS’ın çocukluk OKB’nun daha tipik bir grubu olduğu gösterilebilir.

            PANDAS’lı çocuklarda görülen OKB veya tik bozukluğunun başlangıç yaşının çocukluk OKB ve tik bozukluğu için önceden tanımlanan başlangıç yaşından (OKB için 7,4 ve tik bozukluğu için 6,3) 3 yıl daha küçük olduğu bulundu. Frances’in tablosuna baktığımızda tik ve OKB’un 5,5 yaşında ortaya çıktığını, premorbidiniden kolayca ayrılacak davranış değişikliklerinin olduğunu, AGBHS enfeksiyonuna bağlı olarak epizodik seyreden ayrılık anksiyetesi, irritabilite, emosyonel labilite, kabuslar, motor hiper aktivite, kıpır kıpırlık gibi semptomlarının aniden başladığını ve yaş regresyonu olduğunu görmekteyiz ki bu yapı PANDAS’lıların çoğunda görülenlerle benzerdir.

            Bu hastadaki semptomların amoksisilin tedavisine yanıt vermesinin nedeni ya da bu tür hastaların hepsinin amoksisilin tedavisine yanıt verip vermeyeceği bilinmemektedir. Bu alanda plasebo kontrollü çalışmalar halen NIMH tarafından yürütülmektedir.