TOURETTE BOZUKLUĞUNUN PATOGENEZİ

           Bu derleme'de; MSS'nin gelişimi bağlamında  TS (Tourette Sendromu)'nun patogenezi, klinik özellikleri, öykü, genetik ve non-genetik faktörler, bazal ganglionlar ve ilişkili kortikal alanların anatomik organizasyonu üzerinde durulacaktır. Ayrıca sensorimotor, bilişsel ve emosyonel süreçteki yolaklar (devre) gözden geçirilecek ve bunların TS'nun patobiyolojisinde rolleri ve disiplinler arası yaklaşımlardan bahsedilerek bitirilecektir.

           Tourette sendromu; somatosensoriyel zorluklarla ilişkili olup motor ve vokal (phonic) tiklerle karakterize bir kronik nöropsikiyatrik bozukluktur. Sıklıkla DEHB ve OKB'un bazı formları gibi davranışsal ve emosyonel problemlerle birliktedir (Cohen&Leckman 1994). Nadir bir bozukluk olarak düşünülmesine karşın, TS'nin prevalansı tahminen erkeklerde 10.000'de 1.8- 8.0 ve kızlarda 10.000'de 0-6.6 dir. (Apter ve ark. 1993).

           Son on yıl içinde çoğul tik sendromarının gittikçe artan oranda tanınması, klinisyenleri, bu bozuklukların geniş klinik spektrumunun tanımlanması ve tedavisinde uygun medikasyon ve diğer uygun yöntemlerin kullanılması zorunluluğu ile baş başa bırakmıştır. Tourette sendromu (TS) ile ilgili geçerli tanı kriterleri şöyle sırlanabilir: · Çocukluk veya en geç olarak ileri ergenlik döneminde başlaması · Tekrarlayan, amaçsız, bir çok kas grubunu etkisi altına alan hareketler · Bir veya daha fazla vokal tikler · Bu hareketlerin istemli olarak dakikalar hatta saatler süresince baskılayabilme yetisi · Haftalar ve aylar içinde semptomların yoğunluğunun değişmesi (artma ve azalma) · Bir yıldan daha uzun sürmesi , yani motor tikler + Vokal tikler ... Tourette Sendromu TS patogenez modeli birbiriyle ilişkili dört alanı içerir. Bunlar: 1. Fenomenoloji ve doğal öyküsü 2. Genetik faktörler 3. Epigenetik ve çevresel faktörler 4. Nörobiyolojik substratlar Şekil I'de bu alanların etkileşimi gözlenmektedir (Leckman ve ark. 1992). Bu modelde genlerin ve çevrenin karşılıklı etkileşimi üzerinde durulmaktadır. Burada özgün vulnerable (hastalanmaya yatkın) genlerin normal kopyalarının gelişimin dönüm noktalarında on ve off ile işlev görmeye başladığı ve gelişimin gidişini değiştirdikleri varsayılmaktadır.

           Muhtemelen bir çok diğer risk faktörleri ve koruyucu faktörlerde işe karışmakta ve bunların bir kısmı genin ifadesini direkt olarak etkilemektedir. Bu genel model: hastalığa yatkın genler ve özgün çevre faktörleri, spesifik nöronal devrelerin formasyonu ve işlevinde rol alan nörotransmitterleri etkileyerek hastalığın semptomlarının oluşumuna neden olduğu olduğu varsayılmaktadır. TS'da gözlenen motor ve vokal tikler, genellikle kısa sürelidir, nadiren 1 sn'den uzun sürer. Tikler nöbetler halinde gelmeye meyillidir ve arada kısa inter-tik ara dönemleri vardır. Tikler tek veya ve birlikte orkestra tarzında bulunabilir ( örneğin homurdanma ile birlikte diz hareketlerinin olması gibi). Motor tikler, basit (göz kırpma, kafa jerkleri, veya omuz silkme) veya kompleks (yüz ve ellerde birlikte gözlenen tikler veya jerkler gibi ) olabilmektedir. Ciddi vakalarda motor tikler cinsel içerikli veya kendine zarar verme tarzında olabilmektedir. Vokal (Phonic) tikler; basit boğaz temizleme (simple throat clearing), gırtlaktan sesler (guttural sounds), hecelerde kelimelerde takılma tarzında olabilir. Koprolali (sosyal olarak uygunsuz veya cinsel içerikli küfür), eğer var ise, bu hastalık için patagnomoniktir. Koprolali ABD'de yeni tanı konmuş vakaların %10'undan azında gözlenmektedir. Erkeklerde kızlara oranla daha sıktır.

          Klinik örneklemde erkek/kız oranı yaklaşık 4/1 iken (Shapiro ve ark. 1988), alan çalışmalarında bu oran daha azdır (Apter ve ark. 1993). İlk defa Gilles de la Toerette tarafından seri vakalar bildirilmiştir. Motor tiklerin genelde başlama yaşı 5-7 yaş civarında olup, en erken 2 yaş, en geç 13-14 yaş başlangıcı olabilmektedir (Shapiro 1988). Sıklıkla TS tedrici olarak başlar, geçici motor veya vokal tik epizodları zamanla persistent hal alır. Bu kronik tik bozukluğunun ilk yıllarında; genellikle semptomlar orijinal tek tikler (en sık gözlerde ve yüzde) veya burunsal vokal sesler gibi semptomlarla başlar. Bir çok kas grubunun ve vokal tiklerin birlikte katıldığı kompleks orkestra tarzını alabilir. Her bir hastanın tik repertuvarı farklıdır. Tiklerin şiddeti genellikle zaman içinde azalma ve çoğalmalar gösterir. Uyku esnasında veya istemli olarak geçici olarak azalır fakat tamamen kaybolmaz (Glaze ve ark. 1983). Kişisel olarak bu tikler çocuk tarafından amaçsız, istemsiz hareket ve sesler olarak algılanır. Bazen çocuk bu tiklerin farkında olmayabilir.

           TS'lu hastalar, hem dış dünyadaki hem de kendi vücut ve davranışlarındaki duyumlara karşı belirgin olarak duyarlıdırlar ve ona kolayca esir olur (Cohen ve Leckman 1992). Şekil II'de renk tonusuna göre tiklerin vücut bölgelerinde görülme sıklığı insan vücudunda gözlenmektedir. TS'li hatalarda ekopraksi (bilinçsizce karşıdakinin hareketlerini ayna misali tekrarlama) veya ekolali (başkalarının söylediğini tekrarlama), palilali olabilmektedir. Komorbid ADHD:  Tikler sıklıkla çocukta tek problem olmamaktadır. Kliniğe müracaatı olan Vakaların en az %40-50sında tiklerin gelişimi ile eş zaman içinde impulsivite, aşırı hareketlilik ve dikkatsizlik, düzenli aktivasyonları tamamlayamama, strese dayanma eşiği düşüklüğü vardır veya var olan bunlar tiklerin başlaması ile ağırlaşmıştır (Cohen ve ark, 1992). Eğer birliktelik var ise okul, aile ve arkadaş ilişkilerinde belirgin bozulmalar gözlenir. Tik ile ilişkili OKB: TS' lu hastaların olası %30-60'ı motor tiklerin başlangıcından sonraki bir kaç yıl içinde veya ergenlik öncesi ve ergenlik döneminde obsesif düşünceler ve kompulsif ritüeller başlar. Kompulsif davranışlar, sıklıkla obsesif düşüncelerden daha önce başladığı için kompleks motor tiklerden ayırımı zor olmaktadır. Yeni bir kaç deneysel çalışmada; tic -related (tikle-ilişkin) ve non-tic-related OKB arasında olası fenotipik farklılıklar ileri sürülmektedir (Leckman ve ark. 1995b). Tik ilişkili (Tic-related-OCD) OKB, daha erken yaşta başlamaya meyilli ve daha sık olarak erkeklerde gözlenir. etkiler. Örneğin Leonard ve arkadaşlarının bir çalışmasında (1992): serilerinde 54 çocukluk başlangıçlı (chilhood-onset) OKB bildirmişler. Bu serideki hastaların 32'sinde yaşam boyu tik veya TS sendrom öyküsü var iken, 22'sinde yoktu. Tic-related grupta bayanlar, non-tic-related gruba göre daha az etkilenmiştir (sırasıyla %25 ve %45). Tic-related grup biraz daha erken yaşta başlıyordu (9.2' ye karşın10.8 yaş). Semptomların hiçbir patognomonik olmamasına karşın, dokunma gereksinimi (the need to touch), tap or rub maddeleri TS komorbidli OKB'li hastaların %70-80'ininde vardı (Leckman ve ark. 1994). Oysa kronik tik bozukluğuna komorbid OKB var ise; bu oran %20-40 ve non-tic-related OKB grubunda %5-25'idi (Leckman ve ark. 1994). Tic-related OKB grubunda daha fazla suça yönelik, agresif düşünceler, simetri ve titizlik (exactness) gözlendiği bildirilmektedir (Groot ve ark. 1995). Prognoz: Büyük olasılıkla yaşamın ilk dekadında ve ergenliğin ortasında başlayan tikler en kötüleridir (Carter ve ark, 1994). Çoğu hastada TS'u geç ergenlik ve erken erişkinlikte büyük olasılıkla belirgin olarak iyileşir, semptomların sayısı nispeten azalır, sosyal bozulma azalır ve muhtemel yeni başa çıkma yolları keşfedilir. Ailede çatışmaların olmadığı, şakacı ve arkadaş canlısı olanlarda, DEHB semptomları özellikle agresyon olamayanlarda nispeten iyi seyirlidir. Tablo I: Tourette sendromunun patogenezi ve ilişkili bozukluklarda fenomenoloji ve doğal öyküsü için ipuçları: Gelişimsel süreklilik ve kesintiler: Yaşamın ilk dekadı ve yaşamın yarısında bu tik bozukluğunu açığa çıkaran gelişimsel olaylar nedir? Niçin çoğu hasta geç ergenlik döneminde ve erken yetişkinlik döneminde tik semptomları belirgin azalma gösterirler? Cinsiyet Farklılıkları: Erkek ve bayanlardaki klinik görünümlerdeki farklılıkların biyolojik temelleri nelerdir? Premonitory (uyaran, ikaz eden) Urges (dürtü, zorlantı) ve diğer sensory fenomenler: Uyaran dürtü varlığında altta yatan nörobiyolojik faktörler nelerdir ve tik bozukluğu ile ilişkili sorumlu mekanizmalar nasıl açıklanabilir? TS basit olarak bir hiperkinetik hareket bozukluğu yerine sensorimotor bozukluk olarak daha mı iyi açıklanabilir? Semptomların zamanlaması: Tik davranışlarının zamanını kontrol etmedeki (engelleme) nörofizyolojik olaylar nelerdir? Zaman zaman iyileşme ve bozulmalardaki etkenler nelerdir? CNS durumundaki değişikliklere sekonder olarak semptomlarda değişiklik: Semptomlarda aşırı yorgunlukta artma ve uykuda azalma niçin olur? Kompleks motor aktivitede dikkatin genellikle başka tarafa çekilmesi niçin semptomlarda geçici bir iyleşmeye yol açar. OKB ve DEHB ile birlikteliği (Co-occurence of OCD and ADHD): Klinik örneklemlerde bu birlikteliğin sık olmasının nörobiyolojik temelleri var mıdır? Bunlar Berkson'un temelleri ile basitçe açıklanması yeterli mi yoksa daha ileri açıklamalar gereklimidir? TS fenotipi: Geçmiş dekadda fenotipin sınırlarını tanımlayan bir çok önemli ilerlemeler kastedilmiştir. Henüz daha ADHD ile ilişkisi yeterince açıklanabilmiş değildir. Tablo I'de TS'nin üzerine yeni araştırmalarda araştırılacak sorular sunulmuştur. Genetik Faktörler İkiz ve aile çalışmaları, TS'nun görünüşü ve geçişi üzerine önemli rolü olduğuna işaret etmektedir. Monozigot ikiz çalışmalarında TS için yüksek konkordans bulunmuştur (%50-56), bu konkordans TS'ninde dahil olduğu Kronik Tik Bozukluğu kategorisinde daha yüksektir (%77-94) (Hyde ve ark. 1992). Dizigot ikizlerde daha az çalışılmasına karşın, TS için konkordans %8, TS'ununda dahil olduğu kronik tik bozukluğunda %23 dür. Bu monozigotlar ile dizigotlar arasındaki konkordansdaki bu anlamlı farklılık, genetik orijini güçlendirmektedir. Aile verileri de , ikiz çalışmaları ile uyumludur. Bizim çalışmamızda 86 TS'lu hastanın 338 birinci derece akrabasının 8.3% 'ünde TS tanısı ve 16.3% 'ünde de kronik tik bozukluğu tanısı konmuştur (Pauls ve arkadaşları, 1991). Bir çok pedigri çalışmalarının incelemesiyle bunun otozomal, dominant genetik geçiş için yatkınlık sağladığı varsayılmaktadır. Bu görüşü destekleyen ve reddeden alternatif matematiksel modeller vardır (resesif, polijenik). Çoğu segregasyon (ayrıştırma) çalışmalarında poligenik temelli otozomal dominant geçişi reddederken (Hasstedt ve ark. 1995), Walup ve arkadaşlarının son zamanlarda yaptıkları bir çalışmada bu modeli redd edememektedirler (1996). TS genetik geçişi için geniş, multijeneresyon pedigri bulguları; otozomal, tek dominant lokus modeli ile uyumludur (Kurllan ve ark. 1986). Genetik ilişkiyi saptamada klasik parametrik metodlar kullanıldığında özel bir lokus henüz tespit edilememiştir. Sonuç olarak tek otozomal lokus varsayımı revaçtadır. Çalışmaların çoğunda tek major lokus hereditesi varsayımını desteklemesine karşın, genetik geçişi belirlemede daha kompleks modellerin kullanılması gereklidir. Son genetik çalışmalar, TS'da birkaç genin rol aldığı genetik geçişe yatkınlık oluşturduğu üzerine odaklanılmıştır. Son zamanlarda ayrıca dopaminerjik sinyallerde rol alan genlere komşu, yakın genlerin katıldığı multipl genlerin üzerine odaklaşılmıştır (Glernter ve ark.). D2 reseptörlerinin farklı allel formalarının tik şiddetinin armasıyla ilişkili olabileceğine dair bazı kanıtlar vardır, fakat bu veriler karşılaştırmalı gruplarda teyit edilmemiştir (Comings ve ark. 1992). En son çalışmalarda, bazı ailelerde D4 reseptörlerindeki allel varyantların TS ile ilişkili olabileceği illeri sürülmüştür. Fakat bunun klinik fenotip üzerine zayıf ya da orta derece etkisi vardır (Grice ve ark. 1996). Epigenetik Riskler ve koruyucu faktörler: Genetik olarak monozigotik ikiz çalışmalarda çiftlerden herbirindeki hastalığın naturündeki farklılıklar olması (kronik motor tik, OKB, ADHD kombinasyonlarının olup olmaması) ve klinik şiddetinin farklı olması, epigenetik ve çevresel faktörlerin önemli bir oynadığının önemli bir kanıtıdır. Prenatal komplikasyonlar, Cinsiyet-spesifik hormanlara maruz kalma, merkezi sinir sistemi stimulanlarına maruz kalma gibi bir çok olası faktör tespit edilmesine rağmen mekanizmaları henüz saptanamamıştır (Peterson ve ark.1995). En son yapılan çalışmalarda özellikle belli streptekok zincirli enfeksiyonları takiben oluşan otoimmün fenomen ilgi çekmektedir (Allen ve ark.1995)=PANDAS. Prenetal faktörler özellikle intrauterin büyümeyi etkileyenler üzerinde durulmaktadır. Diskordan monozigot ikiz çiftlerinde genellikle düşük doğum ağırlıklı birey daha fazla etkilenmektedir. Hyde ve ark.(1995) tiklerin şiddeti üzerine çiftler arasındaki düşük doğum ağırlığı farkının fazlalığını önemli etkisi olduğunu bulmuşlardır .Başka bir çalışmada Santangelo ve ark. (1994) tik-ilişkili OKB'de doğum sırasında forseps kullanımı ile etkilenme arasında anlamlı derecede ilişki bulunmuştur. Bütün bu ilişkiler altta yatan mekanizmayı yeterince açığa çıkarmamasına rağmen bazal ganglionlar gibi gelişen beyin yapılarına oksijenin ve besinlerin dağıtımında ki farklılıklar önemli bir rol oynayabilir. Gebelik sırasında cinsiyete özgün hormanlar kullanımı, annenin strese maruz kalması ve ilk trimesterde aşırı kusma ve bulantının olması daha sonraları tik şiddetini etkileyebilecek olası diğer perinetal faktörlerdir (Leckman ve ark.1990). Erkekler TS veya ilişkin tik bozukluklarından bayanlara göre daha fazla etkilenmektedirler. Otozomal geçiş erkekle kız bebeklerde eşit oranda olduğuna göre, demek ki, erkeklerde daha fazla etkilenmenin sebebi, gelişimsel periyotlarda rol alan androjenik steroidler ilişkili olabileceği ileri sürülmektedir (Peterson ve ark.1992).         

           Puberte öncesi başlangıç ve 2-5 yaşlarında tik semptomlarının nadir görülmesi, erken fötal hayatta gelişen beyinin, testesteronun ve diğer androjenik steroidlerin normal dalgalanmalarına maruz kalması genetik olarak yatkın kişilerde tik semptomlarının gelişiminin daha sonraki evrelerinde de oluşacağını veya kötüleşebileceğini ileri sürmektedirler. Testesterondaki bu prenetal dalgalanmalar (Sikich ve Todd ,1988), aktif metabolitlerin oluşumu ve bozulmuş nükleer steroid reseptörlerinin birbirleriyle etkileşimleri; nörogenezi, nöron göçünü, hücresel fenotiplerin spesifikasyonu, nöron genişlemesi ve sinaptik bağlanma yanında programlanmış hücre ölümü, aksonal eliminasyon ve sinaptik budanma üzerine olası etkileri vardır. Bu etkilerin birçoğu cinsel olarak dimorfik beyin bölgelerini, yapısal beyin asimetrilerinin gelişimini etkiler ve aylar ve yıllar sonra hormona maruz kalma ile ilişkin değişmiş hücre cevabına yol açar. TS'lu hastalarda, işte bu değişen cevaplılığın kanıtı anabolik steroidler verildiği zaman tiklerin ağırlaşması, androjenik reseptör blokeri ilaçlar verildiğinde tiklerin iyileşmesidir. Ancak bunun anlamlı olması için yaşam siklusu boyunca beyinin seçilmiş bölgelerinde gonodal hormanların işlev görmesi gerekir. Örneğin Substantia nigranın pars compactasının ve ventral tegmental alanın dopaminden zengin alanları androjen reseptörü içerirler fakat öströjen reseptörleri içermezler (Simerly ve ark,1992). Gebelik sırasındaki annenin psikolojik stresinin daha sonraları tik bozukluğunun şiddetine etkileyebileceği ileri sürülmüştür. Özellikle gebelik sırasında emosyonel şiddetin oranı, daha soraları tik bozukluğunun şiddeti ile ilişkili bulunmuştur. (Leckman ve ark. 1990). Bunun yanında yapılan hayvan deneylerinde, yetişkin hayvanlara gebe iken yüksek seviyede strese maruz bırakıldığında, bunlarda TS'nun davranışsal, nöroanatomik, nöroendokrin, ve nörokimyasal özelliklerinin bir kısmını göstermektedirler (Turner ve ark. 1992). Hayvan çalışmalarında, prenatal olarak strese maruz bırakılan ratlarda daha sonraları yetişkin iken stresli uyaranlara karşı davranışsal kırılganlığın (hastalanabilirlik=vulnerability) arttığı gözlenmiştir. İlaveten bunların biyojenik amin konsantrasyonlarında bölgeye-özgün değişikliklerin ve serebral asimetrilerde değişiklik olduğu gösterilmiştir. Örneğin, gebelik boyunca aşırı gürültü ve ışık stresine maruz bırakılan annelerin bebeklerinde Amfetamin ile oluşturlan rotasyonlara aşırı stress cevabı ve striatal dopaminerjik asimetrilerde kalıcı değişiklikler gözlemlenmiştir (sol sitriatumda dopamin turnover oranın azalmasından dolayı) (Fride & Weinstock 1989). Hayvan çalışmalarında gebelik sırasında strese maruz bırakma ayrıca noradrenerjik, seratonerjik, ve opiad sistemlerinin gelişiminde de değişiklikler yaptığı bildirilmektedir. Başka çalışmalarda gebelikte aşırı strese maruz kalmış hayvanlarda anlamlı derecede yüksek plazma adrenokortikotropin ve kortikosteron seviyeleri bildirilmiştir (Takashi ve arkadaşları, 1992). TS'de sıklıkla anksiyete, emesyonel travma ve yorgunluk, semptomların sıklığı ve şiddetinin artırır. Bu hastalar stres uyaranlarına normal şahıslara oranla daha abartılı cevaplar verirler, ve bunlarda stressde plazma kortikotropin ve idrar norepinefrin atılımı daha yüksek bulunmuştur. TS'de BOS'dada, sağlıklı kontrollere oranla BOS norepinefrin ve kortikotropin seviyeleri yüksek bulunmuştur. BOS norepinefrin seviyeleri, o andaki motor tik şiddeti ile korele bulunmuştur (Chappell ve ark.1994). Özet olarak; gebelik sırasındaki maternal stress yaşamın sonraki evrelerinde fenotipin önemli mediatötörü olabilmektedir. Eğer stess şiddetliyse, bu stress monoaminerjik sistemlerin aktivitesi ve hipatalamo-pitutüer-adrenal (HPA) aks üzerine olumsuz etkiler yapabilmekte ve ayrıca CNS lateralizasyonu ve gelişimi üzerine etki etmektedir (Yazgan 1995). Diğer etkili risk faktörleri; kokaine veya psikostimulanlara, termal sterse maruz kalmaktır. Kortiko-striato-talamo-kortikal yollar (yolaklar=circuits): Nöroanatomik ve nörobiyolojik veriler TS'da ve ilişkin bozukluklarda spesifik kortiko-sitriato-talamo-kortikal (CSTC) yolların (devrelerde ) tutulumuna işaret etmektedirler (tablo2). Bu yolaklar aşırı derecede tekrarlayan uyarımlarla bozulabilirler. Bu anatomik düzenek (CSTC) kortikal bilgileri, bazal ganglionlar aracılığıyla özel bir tarza sokup taşır, sonrasında beynin özel bölgelerinin nöronal aktivitesini düzenleyerek psikomotor davranışın farklı yönlerini kontrol ederler (başlama, izleme ve inhibisyon ) (Parent &Hazrati, 1995). Bu CSTC devresi, bir çok , üst üste paralel devrelerden oluşmuştur. korteks ile subkorteks arasında bilgiyi götürüp getiren looplar var. Bir çok gelen bilgiler bu looplar aracılığıyla korteksteki özgün bölgeye gönderilirler. İlk önce bilgi sitriatum, sonra globus pallidus, sonrada spesifik talamik nukleuslara oradan kortekse gider. Bu yolaklardaki nöronlar şu intrinsik nörotransmitterleri içerir: glutamat gibi eksitatör aminler (bu nörotransmitter kortiko- sitriatal projeksiyonlar ve talamo-kortikal projeksiyonlarda bulunur) ve GABA gibi inhibitör a.a' ler (striato -pallidal ve pallido-talamik projeksiyonlarda bulunur). Bu CSTC looplarındaki projeksiyon düzenekleri (kortiko strial = eksitator; striato-opallidal = inhibitör; palido- talamik = inhibitör: ve talomo-kortikal = eksitator), ya pallido-talamik projeksiyonların düşük aktivasyonu veya striato-pallidal projeksiyonların aşırı aktivitesinden dolayı talamusta anormallikler veya talomo-kortikal projeksiyonların tonik inhibisyonunda anormallikler dahil bir çok mekanizma kortikal alanların disinhibisyonunu sağladığı düşünülmektedir. Çok duyarlı anterograd yol işaretleme yöntemleri ile alınan verilere göre son zamanlarda ilgi ;bazal ganglionların çıktısının regülasyonunda globus pallidusun eksternal segmenti ve subtalamik nükleusa yönelmiştir. Bu yapılar belirgin olarak globus pallidusun internal segmenti ve substantia nigranın pars retikulatasının seviyelerinde oluşan nöranal computation dan etkilenir. Özel olarak subtalamik nükleuslar, pallidum ve nigra pars ratikularisi üzerindeki hedef yapılara glutamat aracılığıyla güçlü eksitatör etki yaparlar . Globus pallidisun eksternal segmentindeki yapılar GABA'erjik yapıdadırlar. Parent ve Hazrati (1995) işaret ettiği gibi, bu yüksek düzenlenmiş anatomik organizasyon talamik ve beyin seviyesinde disinhibihisyona ardı sıra sitriyal sitimilasyon dahil bir çok cevaplara yol açabilmektedirler. (şekil 4A da görülmektedir.) Substans K , Substans P, dinorfin , enkefalin, somastatin ve nörotensin dahil pek çok nöro-peptid, CSTC devresindee intrensik glutamat ve GABA projeksiyon nöronlarında düşük konsantrasyonda bulunurlar. Biz özellikle sitriato-pallidal (internal segment) ve striato-nigral (pars retikulata) projeksiyon nöronlarında substans P ve striato-pallidal (external segment) projeksiyon nöronlarında enkefalin dahil GABA'erjik sitrial projeksiyon nöronlarında bu nöropeptitlere ilgi gösterdik. Globus pallidusdaki dinorfin içeren GABA'erjik fiberlerin dağılımı ile ilgili bazı tartışmalar vardır. Bu bileşiklerin motor fonksiyonlar üzerine etkisi bilinmesine karşın nörotransmitter modulasyonunda rolleri tam olarak açığa çıkarılmamıştır. Kolinerjik, dopaminerjik , serotonerjik ve noradrenerjik projeksiyonlar CSTC devresi üzerine ekstrensek olarak etkili nörotransmitter ve nöromodulatör sistemlerdir. Parkinsonizimde bu nöromediatorlerden olan nigrostriatal dopaminin rolü açıkça gösterilmiştir. Östrojen ve androjenlerin nükleer reseptörlerinin bulunduğu orta beyin, hipotalamus, amigdala ve diğer limbik beyin yapılarının CSTC devresine kısmi etkileri vardır. Sensori Motor Yolaklar: Sitriatuma olan SM kortikal projeksiyonlar eksitator karekterdedir ve kaudat ve putamende yer tutarlar (şekil3). Buradan çıkan bilgiler bazal ganglionlara oradanda özellikle globus pallidus internal segmenti (GPi) ve beyin sapındaki substantia nigra pars retikulata (SNr) yoluyla talamus ve kortekse çıkarlar. Globus pallidusun eksternal segmentine (GPe) olan striatal projeksiyonlar tersine, direkt olarak retikular talamik nukleusa, subtalamik nukleusa ve GPi'ye projekte olurlar. Retikular talamik nukleus, diğer talamik nukleuslar üzerine GABA yoluyla güçlü inhibitör etki yapmasından dolayı, GPe / retiküler talamik nukleus projeksiyonları, GPi dahil CTSC'de intrinsik olarak modulatör görevi yapar. GPi ya da GPe'den orijin alan talamusa pallidal projeksiyonlar, tonik ve olarak aktif ve primer GABA'erjiklerdir. Striatumdan palliduma olan projeksiyonlar da GABA'erjiktir. Artmış striatal aktivite (örneğin hareketle), tonik olarak Gpi ve SNr nöronlarını aktive ederek talamusa GABA'erjik geçişi azaltır, böylece talamik hedef nöronları aktive eder. Talamik nukleusların aktivasyonu hareketin başlangıcı için gereklidir. Buna karşın, artmış striatal aktivite hem aynı talamik nukleusları hemde kortikal bölgeleri inhibe ya da dizinhibe edebilmektedir. Sırasıyla GPe veya GPi'ye bağlı olarak striatal aktivitenin hedefidir (şekil 4A). Örneğin direkt yollarda, artmış striatal aktivite talamik nukleuslarda disinhibisyonuna ve kortikal bölgelerde bir aktivasyona yol açarlar, bunu GPi/SNr girdi ve çıktılarınındaki 2 GABA'erjik yolu aktive ederek yaparlar. İndirekt yolla GPe projeksiyonlarındaki artmış striatal aktivite, retikuler talamik nukleusları dizinhibe eder fakat bu retikuler nukleuslardaki artmış aktivite diğer talamik nukleuslar üzerine sonrasında inhibisyon yapar. GPi'nin GPe ile inhibisyonu işlev olarak benzer talamik inhibisyon oluşturacaktır. Bundan dolayı subtalamik nukleuslar CSTC döngüsü için diğer önemli elementlerdir. Subtalamik nukleuslar, tüm bazal ganglionlara projekte olmasına karşın, hem pallidal segmentlere hem de SNr'ye olan eksitatör projeksiyonlar özellikle güçlüdür. GPi ve GPe'ye projekte olan subtalamik aksonlar, pallidal segmentlere etki ederler. Subtalamik nukleusların görevi, pallidal nöron potansiyellerini module etmektir, böylece pallidal cevabı ve strial sinyal girdilerinine sensitiviteyi module ederler. Lateral Orbital Frontal Yolaklar: Bu ikinci bir CSTC yolağıdır. 1990'da Alexander ve arkadaşları tarafından belirlenmiştir. Lateral orbital frontal, singulat ve temporal korteksten çıkan projeksiyonlar caudat nukleusun başına gider. Bu striatal nöronların bir kısmı globus pallidusun internel segmenti, substantia nigra ve ventral palliduma projekte olurlar. Bu çıktı nöronlar sonra talamustaki ventral anterior ve medial dorsal nukleuslara gelirler, oradan kortekse geri dönerler. Biz ve başkaları iddia ediyor ki; OKB patobiyolojisinde bu yolakda ve commissural bağlantılarda gelişimsel ve işlevsel aktivitede tutulum olmaktadır (Baxter ve arkadaşları, 1992). Limbik Yolaklar: Üçüncü bir CSTC yolağıdır. 1995'de Hazrati ve arkadaşları tarafından işaretlenmiştir. Anterior singulat, hipokampal, entorinal, temporal korteks ve amigdaladan ventral sitriatuma (ventral putamene çoğu, caudata nukleusa) projeksiyonlar içerir. Bu ventral striatal nöronlar sonra aşamalarla çeşitli kortiakl bölgelere yayılırlar. Bu yolak emosyon yüklü limbik bilgiyi işler. Bu limbik yolağın aktivitesindeki değişiklik, hem TS hemde OKB semptomların ifade tarzını etkileyebilir. İnterhemisferik Bağlantı: İnterhemisferik kordinasyon CSTC'nin işlev görmesi için önemlidir. Burada corpus calaosum önemli rol oynar. İşte bu sebeple corpus callosum lezyonları davranışsal bozukluklara yol açarlar. Gelişimsel düşenceler: Ergenlik dönemine girişle striatumdaki D1 ve D2 gibi dopamin resptör dansitesi dramatik olarak düşer. Tourette sendromu ve Tic-related OKB'nin nörobiyolojisi: Son yıılarda Tourette sendromu ve tic-related OKB'nde altta yatan lezyonlar için büyük olasılıkla bazal ganglionlar ve bunla ilişkili kortikal ve talamik beyin bölgelerinin tutulumu üzerine klinik kanıtlar üzerinde durulmaktadır. (Anderson ve ark. 1992). Vücudun her bir kısmı sensorimotor yolaklarda belli bölgelerde temsil edilirler. Örneğin bacaklar putamenin dorsolateral kısmının projekte olduğu kortikal alanlarda, yüz ise ventromedial kısmının projekte olduğu kortikal alanlarda temsil edilirler. Kollar, yüz ile bacaklar arasında yer alır. Bundan dolayı tik oluşumu vücudun her yerinde eşit oranda olmaz. TS'da kanal bilgilenmesi ile (channel information) yüz, baş ve omuzlarda diğer bölgelere göre daha fazla sıklıkla gözlenir. Anatomik dağılım duyusal, motor ve vokal tiklerin oluşumuyla yakından ilişkilidir. Nöropatolojik Çalışmalar: Maalesef TS'da patolojisi ile ilişkili 2 vakada nöropatolojik çalışma yapılmıştır (Richardson 1982). Vakaların ikincisinde: -Caudat nukleus ve putamende artmış nöron dansitesi -Normal kontrollaere göre küçük nöronlarda artış tespit edilmiştir. Çeşitli bazal ganglionlardaki iskemik lezyonlar kompleks steortipiler ve OKB semptomları ile, ilişkilidir (Bhatia 1994). Görüntüleme çalışmaları: TS'da invivo yapısal görüntüleme çalışmaları genellikle bazal ganglionların hipoplazisi postmortem bulguları ile uyumludur. Bizim grupta tedavi görmemiş 14 TS'luların 14 kontrol ve tedavi alan TS'lere oranla sol putamen ve globus pallidusunda %11'lik volüm azalması bildirdik (Peterson ve ark. 1993). Bu sol taraftaki volüm azalması, normal sağlak gözlenenlerde, sol > sağ volumetrik asimetrinin yokluğundan veya tersine dönmesinden kaynaklandığı gözlendi. Bu subjeler aynı kontrollerle karşılaştırıldığında caudat ve putamen nukleuslarında anormal T2 relaksasyon asimetrisi tespit edildi. Sol taraftaki lentiküler nukleus volümünde azalma ve lentikuler nukleus asimetrisinde azalma 37 TS'li çocuk ile 7-16 yaşındaki 18 normal kontrol karşılaştırıldığında teyit edildi (Singer ve ark. 1993). 10 TS'li monozigot ikizle yapılan MRI çalışmasında, daha şiddetli tik sendromu olan ikizde azalmış caudate nukleus volümü tespit edildi (Hyde ve ark. 1995). TS'da yapılan PET çalışmalarında bazal ganglionlardaki volüm azalmasını destekleyen bazal ganglionlarda metabolizma azalması ve azalmış kan akımı tespit edildi. F18- fludeoksiglukoz PET çalışması 12 erişkin TS'li hastaya yapıldığında; inferior striatumda non-normalize glukoz kullanımında %15'lik azalma bildirilmiştir (Chase ve ark, 1986). 16 tane ilaç almayan TS'de yapılan ikinci bir çalışmada ventral sitriatumda (nucleus accumbens, ventromedial caudate, ve sol anterior putamende) azalmış metabolizma bulmuşlardır (Braun ve ark, 1993). SPECT çalışmalarında da bazal ganglion bölgelerinde nisbi hipoperfüzyonu yansıtan benzer bulgular elde edilmiştir (Moriatry ve ark.1995). İnterhemisferik aksonların geçtiği korpus kallosumun boyutu kortikal konnektivite (bağlantılar) yönüyle sensitif bir göstergeçtir. Bizim yaptığımız bir çalışmada 14 TS'lunun corpus callosumunun midsagittal cross-sectional kesitlerinde yaklaşık %20 azalma yüksek derecede anlamlıydı (Peterson ve ark. 1994). Bütün subregional corpus callosum bölgelerinde azalma benzer derecelerdeydi. Bu bulgular, TS'de MSS'de özellikle kortikal ve hemisferik bağlantılardaki problemleri düşündürmektedir. PET ve SPECT'de gözlenen diğer kortikal bölge anormallikleri: frontal bölgelerde (özellikle lateral orbitofrontal ve anterior cingulat yolaklarda) ya artmış yada azalmış aktivitedir. Komorbid olarak OKB, ADHD, Anksiyete bozuklukları bulunması bu çalışmalar için zayıf ilişki gösteriyordu. Yapılan bir SPECT çalışmasında OKB ile kontrol karşılaştırıldığında frontal kortekste bölgesel kan akımı artışı gözlemlenmiştir (Machlin ve ark. 1991).

           Nörosurgical veriler: Nörocerrahi verileri OKB ve TS'de CSTC yolaklarının belirgin disinhibisyonu ile ilişkin görüntülerle uyumlu olmasına karşın, olayın lokal mi yoksa yaygın mı olduğuna dair çok az açıklık getirmektedir. İntraoperatif ventral intermediate ve ventral oral talamik nukleusun mikroelektrotlarla uyarılması, tike benzer hareketler oluşturmaktadır (Tasker ve ark. 1987). Lateral orbitofrontal veya anterior singulat yolakların veya onların talamik afferentlerinin nörocerrahi lezyonlarında tedaviye dirençli OKB'lerde belirgin iyileşme oluşmuş (Baer ve ark. 1995). Spesifik Nörotransmitter ve nöromediatörlerle ilişkili olduğuna dair kanıtlar: TS veya OKB'de glutameterjik ve GABA'erjik projeksiyon nöronları değerlendirmek için çok sınırlı güvenilir veri vardır. Anderson ve arkadaşları (1992): 4 TS'lu hastanın beyninden postmortem dokularında hem globus pallidus segmentlerinde ve substantia nigranın pars retikulatasında azalmış glutamat seviyeleri bildirmişlerdir. Bizim çalışmalarımızda bu bölgeyi MRI ile incelediğimizde, bu bölgelerde volüm azalması gözleniyordu, Biz iddia ediyoruzki; TS'da subtalamik nukleusdan glutamat çıkışı anormaldir (Bunun sebebi ya globus pallidusun eksternel seğmentinden çıkan projeksiyonların subtalamik nukleusları aşırı inhibisyonui veya subtalamik nukleusların primer gelişimsel anormalliği Şekil4B). Aynı çalışmada, diğer telensephalik beyin bölgelerinde glutamat ve aspartat düzeyleri kontrol grubu ile benzer bulduk. Çeşitli beyin bölgelerinde, BOS ve plazma GABA seviyesinin nörokimyasal çalışmalarında TS ile kontroller arasında anlamlı fark gösterilememiştir (Anderson ve ark. 1992).

           Diğer yandan uzun etkili BZ'ler ile yapılan psikofarmakolojik çalışmalardan elde edilen sınırlı veriler, bazı TS'lu hastalarda GABA'erjik sistemlerin aktivasyonun modifikasyonunun faydalı olabileceği ileri sürülmektedir (Goetz ve ark. 1992). Baer ve arkadaşları (1986) opiad peptidlerin TS ile direkt ilişkisi olduğunun vurgulamışlar ve küçük TS hasta grubunda postmortem çalışmalarında globus pallidusun eksternal segmentine projekte olan strial fiberlerde azalmış dinorfin seviyeleri bildirmişlerdir. Daha ileri çalışmalarda dinorfin içeren projeksiyonlarla, dopaminerjik inputlar arasında yakın ilişki tespit edilmiştir. Devinsky (1983): TS'da ortabeyin bölgesinde (substantia nigra, pars compacta ve ventral tegmental alan) dopaminerjik fonksiyonda değişimlerin neticesinde olduğunu ileri sürdüler. TS' da santral dopaminerjik mekanizmayı vurgulayan diğer bir veri ise; tedavide kullanılan haloperidol ve benzer D2 dopamin reseptör blokerlerinin hastaların çoğunda tiklerin tedavisinde kısmende olsa etkin olmasıdır (Glaze ve ark. 1984). Yine tersi olarakta santral dopaminerjik aktiviteyi artıran L-DOPA, kokain ve MSS psikostimulanları verilmesi veya nöroleptik çekilmesi TS semptomlarını kötüleştirir (Shapiro ve ark. 1988). Bu farmakolojik verilerle birlikte bu hastalarda BOS'da düşük HVA seviyelerinin olması TS'lularda postsinaptik D2 reseptörlerinde hipersensitivite fikrini akla getirmektedir. Wolf ve arkadaşlarını yaptıkları çalışmada (1996) monozigot ikizlerin striatumunda I123-iodobenamid ile SPECT çalışmasında, D2 reseptör bağlanma farklılıklarına bakılmıştır. Ciddi etkilenmiş hastalarda, caudat başında D2 reseptörlerinde süpersensitivite tespit etmişlerdir. Başka yapılan postmortem çalışmalar da bu bulguları desteklemiştir. Bazal ganglionlarda çıktıları sağlayan nigrositriatal dopamin projeksiyonlarının rolü, sitriatumdaki D1-D2 reseptör stimulasyonuna bağlı olduğu gözlenir. Gerçektende, rodentlerde D1 ve D2 reseptörlerin stimulasyonları birbirine zıt etkilere sahiptir. Eğer TS'u sitriatumun dopaminerjik hiperinervasyonu veya sitrial D2 reseptör süpersensitivitesiyle ilişkili ise, indirekt yolların inhibisyonu ve direkt yolların stimulasyonun her ikisi de talamokortikal stimulasyonuna yol açar (şekil 5A ve Şekil5B). Stress, belirgin olarak sitriatum ve prefrontal korteksteki dopamin metabolizmasını değiştirir. Rodentlerde stress, sitriatumda dopamin salınışını artırır. TS'lu hastalarda eğer aynı mekanizma var ise, artmış dopamin seviyeleri, indirekt yolların inhibisyonu ve direkt yolların stimulasyonu ile, ikisi de, talamokortikal stimulasyonda artışa ve tiklerde kötüleşmeye yol açarlar. Prefrontal kortekste artmış dopamin salınımım tikler üzerine benzer etkilere yol açar. Rodent ve primatlarda hafif stresste bile prefrrontal kortekste disfonksiyon oluşur böylece prefrontal korteksin motor davranışlar üzerine olan inhibitör etkisi geçici olarak ortadan kalkar. Stresin etkilerine ilaveten dopaminerjik innervasyonda yaş ve cinsiyetle ilişkili olarak değişikliklerin olması Tourette sendromunun patofizyolojisini özellikle anlamakta önemlidir. Bizim postmortem beyin çalışmalarımızda serotonerjik sistemlere baktığımızda serotonin ve ilişkili bileşiklerin (triptofan ve 5-HIAA) Tourette Sendromlu hastalarda bazal ganglionlarında global olarak azalabileceğini gösterdik. TS'de serotoninin sentral fonksiyonu ile ilişkili çalışmalar sınırlıdır. TS'nin patolojisininde noradrenerjik tutulumun kanıtı olarak bu hastaların alfa 2 noradrenerjik agonist olan klonidinden fayda görmeleridir. Klonidinin etkisi tartışmalı olmasına rağmen özellikle ADHD sendromu olan TS'lilerde 12 haftalık tedavilerde faydalı etkisi olduğu bildirilmektedir ayrıca çocuk ve yetişkin TS'lerde Klonidinin birden kesilmesi tiklerde rebounda sebep olmakta ve klonidin yükleme testine küntleşmiş GH cevabı gözlenmiştir. Bunların hepsi noradrenerjik tutulumun olabilecğini de göstermektedir. Chappell ve ark. (1994) yaptıkları yeni bir çalışmada yetişkin TS'lı hastalarda LP sırasında BOS'ta artmış NA ve idrada NA atılımında artma tespit etmişlerdir. Eğer noradrenerjik mekanizmalar TS'de önemli bir role sahipse bunun nörobiyolojik temellerinin ayrıntılı açığa çıkarılması gerekmektedir. Birçok yayında dopamin içeren orta beyin nöronlarının (mezolimbik ve mezokortikal bölgeler prefrontal korteks dahil)., beyin sapından noradrenerjik afferentler alırlar. Bu inputlar venral tegmental bölgenin aktivasyonunu gözlemede önemli işlevler görüyor olabilirler. Yukarıda saydığımız limbik CSTC devreleri motor davranışlar üzerine emosyonel uyarı etkisine sahiptirler. Striatal lokal devreler aracılığıyla kolinerjik nöronlar CSTC devrelerinin modülasyonunda önemli bir rol alıyor olabilirler TS'de kolinerjik tutulumunun olabileceğine en güçlü kanıt nikotin sakızları ile D2 dopamin reseptör blokajı tikleri etkilerinden dolayı düşünülmüş. Nörokimyasal çalışmalarda antikolinerjik ajanların seviyelerinde herhangi bir farklılık bulunmamıştır.