NE YENİ, NE ESKİ, SONRAKİ NE?    (1998-2000 TARİHLERİ ARASINDAKİ OTİZM ARAŞTIRMALARININ GÖZDEN GEÇİRİLMESİ)  

Bu alandaki 40 yıldan sonra otizm araştırmaları alanında büyük değişiklikler olmuştur. Özellikle son iki yılda, otizm araştırmalarında büyük artış olmuştur. Önemli yeni veriler birikmeye başlaması, araştırmalar ve tedavi planları için temel oluşturmasına neden olacaktır.

Otizmde Serotonin Tutulumunun Devam Eden Kanıtı

Dr. Diane Chungani (Wayne State Üniversitesi, Detroit) çocuk ve erişkin otistiklerin beyinlerinde serotonin sentezinin anormal kapasitesi üzerine PET tarama tekniği kullanılarak önemli yeni bilgiler elde etti. Çocuklarda azalmış serotonin düzeyleri gözlenirken, yetişkinlerde artmış serotonin düzeyleri gözlendi. Bu veriler insanların çocukluk döneminde yüksek serotonin düzeyi ile işlev gördüklerini ve otistik bozukluğu olan çocuklarda bu gelişimsel sürecin bozuk olduğunu ileri sürdüler.

Bir çarpıcı bulgu da, Marion Leboyer (Jussie Fakültesi, Paris) otistik olgu ve birinci derece yakınlarında tam kan serotonin ve plazma beta-endorfin üzerine bildirileri oldu. Otistik olgularda tam kan serotonin düzeyi yükselmiş olarak bildirdi ve bunun otizme genetik yatkınlığın olası işaretcisi olabileceğiydi. Bu uzman önceden belirtilen otizmde hiperserotineminin aileselliğini bildiren bildiriyi teyit etti. Bu bildiride anneler (%51), babalar (%45) ve kardeşler (%87) yükselmiş serotonin düzeyine sahipti ve anneler (%53) yükselmiş C-ter-beta-EP düzeylerine sahipti.

Serotonin ile ilgili diğer araştırmalar, Robert DeLong  (Duke Üniversitesi)  tarafından otizmli küçük çocuklarda küçük doz SSRI kullanımı üzerine bir çalışmaydı. Flouksetin ile tedavi edilen 37 çocuğun 22’si 13-33 ay tedavi (ortalama 21 ay) sırasında tedaviden faydalı etkiler görmüştü. Pozitif yanıt gösteren bu çocuklar; davranışsal, dil, bilişsel, duygusal ve sosyal iyileşmeler gösterdi.

SSRI ile yapılan başka bir çalışmada, Dr. D. Branford (ingiltere) 37 otistik hastanın geriye dönük analizini yapmış. Bu olgular iki SSRI’dan birini kullanıyordu (fluoksetin veya paroksetin). 15 olguda hiç faydası olmamış (%40), 9 hastada deteriosyona neden olmuş (%25). Buna karşın, 13 hastada (%35) perzeveratif ve maladaptif davranışlarda azalma sağlamıştı.

Otizmde birçok ilaçla çalışma yapılmaktadır. Dr. Nicolson (Toronto Üniversitesi) küçük otistik çocuklarda risperidon ile açık uçlu çalışma yapmış. 10 çocuğun 8’i yanıt verdiği düşünülmüştür. Dr. C.J Mc Dougle (Indiana Üniversitesi Tıp Fakültesi) 12 haftalık çift kör risperidon ile plasebo kontrollü çalışmada 31 otistik spektrum bozukluğu olan yetişkinle çalışmış. Bu çalışmada risperidonun; tekrarlayıcı davranışları, agresyonu, anksiyete veya sinirliliği, depresyon, irritabilite ve otizmin bütün davranışsal semptomlarını azaltmada plasebodan daha üstün olduğu sonucuna varılmıştır. Çift-kör plasebo fazında yanıt veren 15 hastanın 9’u (%60) açık uçlu çalışmada da yanıt verdi. Diğer son zamanlarda yayýnlanan bir bildiride, Dr. A. Zuddas (Cagliari Üniversitesi, İtalya) otistik bozukluğu olan çocuk ve ergenlerde risperidonun uzun süreli tedavide etkin ve nispeten güvenli olduğunu bildirdi.

Dr. Eric Hollander (Saever Otizm Araştırma Merkezi, Mount Sinai Tıp Fakültesi, New York) otizm ana semptomları ve birlikte DEHB semptomları üzerine venlafaksinin etkileri üzerine yapılan açık uçlu, retrospektif çalışmada ; venlafaksinin küçük dozlarda etkili olduğu (ortalama 24.37 mg/gün, aralık 6.25-50 mg/gün) ve iyi tolore edildiği idi. Ýyileşme; tekrarlayıcı davranışlarda, kısıtlı ilgilerde, sosyal defisitlerde, iletişim ve dil işlevlerinde, dikkatsizlik ve hiperaktivitedede dikkati çekmekteydi. Venlafaksin hem serotonin hem de norepinefrin geri alım inhibitörüdür.

Dr. P.G. Rossi (Bologna üniversitesi, nöroloji bölümü) histamin H1-reseptör antogonisti Niaprazine (belirgin sedatif özellikleri mevcut) yaptığı çalışmada, 25 otistik bozukluğu olan subjeye 1 mg/kg/gün 60 gün Niaprazin verilmiş. %52’inde pozitif gözlenmiş; özellikle hiperkinezi, unstable dikkat, değişikliğe ve engellenmeye direnç, hafif anksiyete bulguları, heterosaldırganlık, ve uyku sorunları üzerine olumlu etki gözlenmiştir. Yan etki gözlenmemiştir. Sedatif etkileri ve iyi tolore edilebilirliği nedeniyle, otistik bozukluğu olan hastalarda davranış ve uyku problemlerini iyileştirmede ilk tercih ilaç olarak kullanılabilir.

Başka bir çalışmada, McDougle ve arkadaşları yaygın gelişimsel bozukluğu olan çocuk, ergen ve yetişkinlerde olanzapinle klinik çalışma sonuçlarını yayınlamışlardır. Açık uçlu prospektif 8 otistik bozukluk veya YGB tanısı konan hastaya olanzapin verilmiştir. 8 hastanın 7’si 12 haftalık çalışmayı tamamlamıştır. Tamalayanların6’sında klinik yanıt alınmıştur. Tüm otizm semptomlarında, motor huzursuzluk veya aşırı hareketlilik, sosyal ilişkilik, duygusal tepkiler, dilin kullanımı, kendine zarar verici davranışlar, agresyon, kızgınlık, anksiyete ve depresyonda anlamlı iyileşmeler gözlendi. Tekrarlayıcı davranışlarda önemli iyileşme bu grupta gözlenmedi. Olanzapinin günlük dozu 7.8 ± 4.7 mg/gün idi. Ekstrapiramidal yan etki ve karaciðer fonksiyon anormallikleri görülmedi. Öncül sonuçlar olanzapinin çocuk, ergen ve yetişkinlerde YGB semptomlarında etkili olabileceği ve tolore edilebileceğini düşündürmektedir.

Dr. Michael Chez depakote (antikonvulzan) ve steroid deneme sonuçlarını yayınladı. Açık uçlu küçük grup otizm ve YGB  ve çoğu EEG anormalliği olan olgulardı. Dr.Isabel Rapin; ani ve akut gelişim ve dil regresyonu  ile epileptiform aktivite arasındaki ilişkiyi araştırdı.  

            İlave Biyokimyasal Çalışmalar

Hipokampus-amigdala ve serebellum bölgesindeki beyin metabolitleri DR. H. Otsuka ve arkadaşları tarafından IH-MR spekstroskopi ile otizm olan bireylerde çalışılmış. 27 otistik, 10 normal çocuk STEAM sekansı iel tetkik edilmiş. N-asetil aspartat (NAA) konsantrasyonları otistik çocuklarda anlamlı derecede daha düşük bulunmuştur (p=.042).

Wayne Eyalet Üniversitesi Tıp Fakültesinden Chugani yaptığı benzer çalışmada; NAA seviyesini azalmış bulmuş, aynı zamanda plazma laktat düzeyini 15 otistik çocukta daha yüksek bulmuştur.

           Dr. Alberti ve Waring   "düşük işlevli“ otistik çocuklarda sulphation (sülfasyon) eksikliği için pilot çalışma yapmışlar. Biokimyasal karakteristik olarak parasetamol (tylenon) kullanarak, bütün subjelerde idrar parasetamol-sülfat/parasetamol-glukoronid oranını ilaç verilimini takiben değerlendirmişler (HPLC ile). Otistik grupta PS/PG oaranı anlamlı derecede daha düşük bulundu (kontrol grubuna oranla).

Page ve Colemen otizmin hiperürikosürik bir alt sınıfında pürin metabolizma anormallikleri bildirmişlerdir. Bu uzmanlar hiperürikosürik otistik bireylerin otistik populasyonun yaklaşık %20’sini oluşturabileceğini ileri sürmektedir. Hiperürikosürik otistik bireylerde de novo pürin sentezinin yaklaşık 4 kat arttığını göstermişlerdir. Hızlanmış pürin sentezi için sorumlu bir enzim defekti tanımlanamamasına karşın, adenin/guanin nükleotidlerinin anormal oranı pürin nükleotid interkonversiyonunda bir defekt olduğunu düşündürmektedir.

            Son zamanlarda J Zhang ve ark. (Maryland Ünv. Tıp Fakültesi) tarafından yayınlanan, HPLC ve Mass Spektrometri ile otistik çocukların idrar bileşenlerinin analizi yapılmıştır. 3-12 yaş rası 40 otistik ve 44 sağlıklı çocuktan alınan idrar örnekleri HPLC- MS/MM ile analiz edildi. Iki grup rasındaki en önemli farklılık; otistik çocuklarda (%47) idrarda 7-metilksantin’in idrarda saptanamayan düzeylerde olmasıydı. Çift kör plasebo kontrollü yapılan bir çalışmada plaseboya karşı sekretinin idrar metabolizması üzerine olan etkileri değerlendirildi. Sekretin verilimini takiben idrar 7-metilksantin düzeylerinde anlamlı artış varken, plaseboda bu gözlenmemiş. Çalışmanın başlangıcında 4 hastada 7-metilksantin saptanamayan düzeyde iken, sekretin verilişini takiben 100 kat artış göstermiş.

            İmmunoloji Üzerine

           S. Mesahel (Birmingham Ünv. İngiltere) „Otizmde Neopterin ve Biopterin’in İdrar Düzeyleri“ başlıklı makale yayınladı. Artmış neopterin düzeyleri hücresel immun sistemin aktivasyonu ile birlikte olduğu bilinir. Azalmış biopterinler nörotransmitter sentezi için esastır. Bu çalışmada hem neopterin hem de biopterin düzeyleri kontrollerle karşılaştırıldığında otistik çocuklarda yüksekti, kardeşlerde bu orta değerlerde idi.

           Landau-Kleffner variantı (LKSV), otizm ve diğer nörolojik bozukluklarda (DNB) beyine yönelik serum otoantikorları Anne Connolly (St. Louis Çocuk Hast) tarafından bildirilmiştir. Connolly LKSV olan çocuklarda %45, otisitklerde %27, DNB’da %10, kontrollerde ise %2 oranında IgG anti-brain otoantikorları göstermiştir. Ig M otoantikorları otizmli olanların %36’sında, LKSV olanların %9’u, DNBların %15, kontrollerde ise %0 olarak bildirilmiştir. Yazar, bu otoantikorların yükselmesinin  bu bozuklarda muhtemelen dil ve sosyal gelişim anormalliklerinin patolojisinde rol oynadığı sonucuna varmıştır.

            Andrew Zimmerman ve Anne Comi (John Hokins Hastanesi); otizmde ailesel otoimmun bozukluk sıklığını araştırmış. 62 otistik ve 46 sağlıklı kontrol çalışmaya alınmış. Otizmli çocukların ailelerinde otoimmun hastalık sıklığı daha fazla bulunmuş. %46’sında 2 veya daha fazla üye otoimmün bozukluğa sahipti.

           Gina DelGiudice-Asch; B lenfosit antijeni D8/17 (PANDAS ‚da önemli) 18 otisitk hastada 14 tıbbi hasta kontrole oranla daha yüksek buldu. Otistiklerde D8/17 pozitif hücresinin normal düzeyden yüksek oluşu sıklığı %78, kontrollerde %21 idi. Araştırıcılar yükselmiş D8/17 ifadesinin otizmde konvulziyonların şiddeti için bir göstergeç olabileceğine inanmaktadırlar.

Küçük sayıda otistik bireyde IVIG (intravenöz immünglobulin) tedavisinde Audreyus Plioplys %10 çocukta pozitif sonuç alındı. Sudhir Grupta’nın bu konudaki önemli çalışmasının sonuçları merakla beklenmektedir.  

            Sekretin

            Koraly Horvath (Maryland Tıp Fak. Baltimore) 36 otisitk çocukta GİS endoskopi ile ince barsak ve pankreatik enzim analizi ve bakteri ve fungus kültürü için biyopsi aldı. Histolojik muayenede 25 inde (%69.4) grade I ve II reflüks özafajiti,  15 inde kronik gastriti  ve 24’inde kronik duodenitis saptanmış. Otistik çocukların %75’inde i.v. sekretin verilimini takiben artmış pankreatiko-biliyer sıvı çıkışı vardı. Başka bir çalışmada Horvath  son zamanlarda yapılan çalışmada 25 otistik çocukta tek bir sekretin enjeksiyonunu takiben intestinal permabiliteyi ölçmüşler. Bu çalışma çift kör plasebo kontrollü olarak yapılmış. 20 çocuğun idrar örnek analizlerinde deneme sonunda intestinal permabilitede anlamlı azalma olduğu gösterilmiştir.

           J.R. Lightdale (Boston Çocuk Hastanesi) otistik çocuklarda sekretin infüzyonu öncesi ve sonrası GİS semptomlarını değerlendirdi. 20 otistik çocukla açık uçlu bir çalışma yapıldı. Klinik gözlemler anne-babanın bildirimleri ile teyit edildi. Çocukların %80’ninde (16/20) 24 saat boyunca 2< yumuşak gayta bildirildi. 3 CU/kg dozunda porcine sekretin sonra verildi. Bir haftalık takip vizitlerinde, 5 haftalık periyotta daha az ve daha şekilli gayta olduğunu bildirdiler (15/20).

           Dr. C.K. Schneider  yaptığı çalışmada sentetik insan sekretinini çift kör, plasebo kontrollü  tek doz olarak yaptı (sekretin veya Sf plasebo). 12 hafta takip etti. 30 otistik çocuğu 3 gruba ayırdı. Bu grublara ayrı ayrı yüksek doz sekretin (0.4 mg/kg), düşük doz sekretin (0.2 mg/kg) veya SF palesebo verdi. Psikolojik ve dil değerlendirmeleri ve GİS öyküleri bazal, 6. hafta ve 12. haftada değerlendirildi. Çocukluk Otizm Değerlendirme Ölçeği, Vineland Uyum Davranış Ölçeği ve Gilliam Otizm Değerlendirme Ölçeği ve Okul Öncesi Dil Ölçeğinde her üç tedavi grubunda da zamanla iyileşme gözlendi (tuhaf).

            Ed Cook plasebo ve sekretin tedavisini çift kör ve plasebo kontrollü çalıştı, anlamlı farklılık bulmadı. Benzer sonuçlar, Michael Chez tarafından da bildirildi.

           Beyin Görüntüleme ve Nöropatolojik Çalışmalar

            Jeffrey LeWine (Utah Ünv.) MEG scan teknolojisi ile anormal işitsel process kanıtlarını araştırdı. Otizmli 50 çocuğun 41 inde (%82) MEG ile epileptiform aktivite tanımladı.

            Dr. Anthony Bailey (Psikiyatri Enstitüsü, Londra) 3 yetişkin otistik, 1 çocuk otistikte postmortem beyinlerinde anormal nöropatoloji tanımladı. Onun bulguları prenatal beyin zedelenmesini düşündürüyordu. Tanımlanamayan inklüzyon cisimcikleri (beyin dokusunda anormal materiyal) çocuk beyninde var iken yetişkin beyinlerde yoktu.

           Diğer

           Taylor ve arkadaşları (College London Ünv.) MMR aşısı ile otizm arasında nedensel ilişki olmadığını destekleyen bulgular saptadı.

           Bolte, Finegold ve Sandler regresif- başlangıçlı otizmde vankomisin tedavisi ile iyileşmeler bildirmesine rağmen, metotları eleştirilmektedir.

           Genetik

           Son 2 yılda çok sayıda genom taraması bildirisi oldu. Çalışmalar iki sıcak noktayı açığa çıkartmaktadır: 7q ve 15 q.

           Birkaç klinisyen otistik çocuklarda idrarda yüksek civa seviyeleri bildirmiş. Beyin gelişim sırasında düşük dozda civanın bile olumsuz etkileri olacağını iddia ediyorlar. Aşılarda koruyucu olarak kullanılan thimerosal maddesinin %49.62sini etilciva oluşturuyor (www.safeminds.org).

           Dr. Karin Nelson; otizm veya MR olanlarda, olmayanlarla karşılaştırdığında SSS gelişimi için can alıcı olan 4 spesifik proteini (VIP, NT-4, CGRP ve BDNF) daha yüksek buldu. Yenidoğanda bu proteinlerin taranması ile bu bozuklukların tahmin edilebileceklerini ileri sürdü. Bu proteinler gebelikte beyin büyüme ve gelişimini düzenleyen proteinlerdir. Bu 4 maddenin çarpıcı yüksekliği otizm ve/veya çocukların %95’inde vardı.