OTİSTİK BOZUKLUKTA İLAÇ TEDAVİSİ

 

Dr. Özgür YORBIK

Yaygın gelişimsel bozuklukların ortak özellikleri erken çocukluk döneminde başlamaları, yetişkin hayatında devam etmeleri, sosyal gelişimde ve etkileşimde anormalliklerin görülmesi, sınırlı aktivite ve ilgi alanının olmasıdır. Bunların dışında otistik bozuklukta bir çok belirti görülebilmektedir. İlaç tedavisi ile etkili olmasını beklediğimiz hedef belirtiler: hiperaktivite, öfke nöbetleri, irritabilite, içe çekilme, stereotipiler, agresif davranışlar, kendini yaralama davranışları, depresyon ve obsesif kompulsif davranışlardır. Hedef belirtiler farklı kronolojik yaşlara göre değişiklik gösterebilir. Erken çocukluk döneminde hiperaktivite, irritabilite,  ve öfke nöbetleri belirgin olabilir. Daha büyük çocuklarda agresif davranışlar ve kendini yaralama davranışları önde gelen belirtiler iken, özellikle yüksek fonksiyonlu kişilerde olmak üzere, ergen ve yetişkinlerde depresyon, obsesif kompulsif fenomen işlevselliği aksatabilir. YGB’ u olan kişilerin yetişkin yaşamları boyunca önemli sınırlayıcı belirtileri vardır. Etkilenen bireylerin yaklaşık %66’ sında ciddi yeti kaybı vardır ve hiçbir zaman bağımsız sosyal işlevselliği olmaz.

 Otizm ve otizmle ilgili bozuklukların patofizyolojisinde rol oynadığı düşünülen nörotransmitterden birisi serotonindir. Serotonerjik hücre bodylerinin majör yerleri ponsun üst kısımları ve orta beyindir – özgül olarak median ve dorsal raphe nukleuslar, ve daha az derecede caudal locus sereleus, area postrema ve interpedunküler alandır. Bu nöronlar bazal ganglia, limbik sistem ve serebral kortekse projekte olurlar. Otistik kişilerin %30-40’ ında tam kan serotonin (TKS) düzeylerinin arttığı bildirmiştir. Bu bulgu otizme özgül değildir. Otistik bozukluğu olmaksızın mental retardasyonu olan olgularda da bu gözlenmektedir. Mental retardasyonu olmaksızın otistik bozukluğu olan hastalarda yüksek insidansta hiperserotonemi gözlenmektedir. İlginç olarak YGB ve mental retardasyon tanılarının ikisini de alan hastalarda artış çok azında gözlenmiştir. Yapılan çalışmalarda otistik kişilerin TKS ve IQ düzeyleri arasında önemli ilişki bulunmamıştır. Bir çalışmada otistik çocuklarda kanda ve BOS’ ta serotonin içeren nöronlara karşı antibodiler bulunmuştur. Otistik bozukluğu olan yetişkinlerde yapılan triptofan deplesyon testi bu hastaların bazılarında ise santral 5-HT fonksiyonlarında azalmanın olduğunu ve otizmi olan kişilerin MSS 5HT nörotransmisyonundaki geçici dalgalanmalara daha duyarlı olduğunu desteklemektedir.

 Otizmi olan çocuklarda fenfluramin ile yapılan çalışmalarda çelişik sonuçlar elde edilmiştir. Fenfluramine indirekt 5HT agonistidir. Presinaptik 5HT’ nin salınımını arttırır ve 5HT geri alınımını engeller. Çelişik sonuçların bildirilmesi hayvan çalışmalarında 5HT nöronlarında geri dönüşü olmayan hasara yapması nedeni ile fenfluramin otizmin rutin tedavisinde önerilmemektedir.

 5HT1A parsiyel agonisti anksiyolitik ajan olan buspirone’ un preklinik çalışmalarda 5HT fonksiyonunu arttırdığı gösterilmiştir. Buspiron 5HT1A reseptörlerine yüksek affinite gösterir, düşük dozlarda serotonin agonisti gibi etki yapar. Dopamin 2 reseptör antagonisti gibi işlev görebilir. Otizmi ya da otizm ile ilgili bozukluğu olan çocuklarda ve yetişkinlerde yapılan çeşitli açık çalışmalarda buspironun hiperaktivite, stereotipik davranışlar ve agresyonun iyileştirilmesinde yararlı olduğu ileri sürülmüştür. YGB’ un patofizyolojisinde 5HT1A reseptörlerinin rolünün anlaşılması için daha çok çalışmaya ihtiyaç vardır.

 5HT2 antagonisti ve yüksek dozlarda agonist özellikleri olan trazodon’ un YGB olan kişilerin agresif davranışlarının tedavisinde etkinliğini destekleyen bulgular vardır. Ancak trazodonunun etkinliği ile ilgili yeterli çalışma yoktur.

 Obsesif kompulsif bozukluk YGB olan çocuklarda sıklıkla bildirilmektedir. OKB belirtilerinin tedavisinde etkili olabileceği düşünülen ilaçlardan birisi klomipramindir. Klomipraminin farmakolojik etkisi serotonin, dopamin, norepinefrin ve opioid sistemlerle ilgilidir. Klomipramin nonselektif olarak serotonin geri alımını engelleyerek serotoninin elde bulunabilirliğini arttırmaktadır. Kronik klomipramin uygulanması ile diğer ilginç düzenlenme santral opiodi reseptörlerinde oluşan down regülasyondur. Kısa süreli olarak uygulandığında  analjezik etkisi ve potansiyel morfin etkisi vardır. Kronik uygulanmasından sonra klomipramin analjezik etkisini yitirir. Trisiklik antidepresif olan klomipraminin otistik bozuklukta yararları ile ilgili ile çelişik bilgiler vardır. YGB olan çocuk, ergen ve yetişkinlerde çalışılmıştır. Yetişkinlerde klomipramin tedavisinden sonra tekrar edici düşünce ve davranışlar, sosyal iletişim, agresyonda, iyileşme, çocuk ve ergenlerde öfke ve hiperaktivitenin iyileştirilmesinde ve otistik belirtilerin kontrolünde clomipramini imipramin ve plaseboya üstün olduğu bildirilmiştir. Ancak daha sonra yapılan çalışmalarda etkisiz olduğu ve çocuklarda ilaca kötü tolerans ile olumsuz kalp etkileri (QT uzaması ve ciddi taşıkardi), grand mal nöbetler, davranış toksisitesi, sık konstipasyon, kateterizasyon gerektiren üriner retansiyon gibi önemli yan etkiler bildirmiştir. Trisiklik antidepresiflerle nöbet oranı yaklaşık 1/1,000 arasında değişmektedir. Beyin zedelenmesi ya da MSS disfonksiyonu nöbet eşiğini düşürmektedir.

 YGB’ ta SSRI’ lar 5HT transport sistemine özgül olmaları, yan etkilerinin daha az olması, kardiotoksititelerinin olmaması, nöbet eşiğini düşürmemeleri ile trisikliklere göre daha güvenli ilaçlardır

 Yazında sertralin ile ilgili bilgi sınırlıdır. Yetişkin çalışmalarında, olgu sunumlarında ve serilerinde sertralin kullanımının YGB olan kişilerin agresif ve kendini yaralama davranışlarını azaldığını bildirilmiştir.

 Otistik bozukluğu olan yetişkin çocuk ve ergenlerde sınırlı olgu ile yapılan çalışmalarda fluoksetin kullanımı ile ritüalistik davranışlarda azalma, aynılık isteğinde düzelme, mizaçta iyileşme, stereotipilerde düzelme, irritabilitede ve uygunsuz konuşmada azalma bildirilmiştir. Fluoksetine yanıt verenlerin çoğunda ailelerinde majör affektif bozukluk tanısı olduğu ileri sürülmektedir. Fluoksetin kullanımı ile birlikte olan başlıca yan etkiler huzursuzluk, hiperaktivite, ajitasyon, iştahta azalma, insomnia, canlı hayallerdir.

 15 yaşındaki bir otistik çocukta 20 mg/gün paroksetin tedavisi ile özellikle kendini yaralama davranışları olmak üzere klinik iyileşme olduğu ileri sürülmüştür.

 Yetişkinlerde yapılan bir çalışmada fluvoksamin tedavisi plaseboya tekrar edici düşünce ve davranışlar, maladaptif davranışlar, agresyon, ve sosyal ilişkilerin bazı alanlarında özellikle dilin kullanımında plesaboya üstün bulunmuştur. Fluvoksamin iyi tolere edilmiştir. Hafif dispepsi ve sedasyon gibi çok az yan etki görülmüştür.

 Otistik bozukluğun patofizyolojisinde rol oynadığı düşünülen nörotransmitterlerin birisi de dopamindir. Psikiyatride en önemli 3 dopaminerjik yol: nigrostriatal yol, mezolimbik-mezokortikal yol, tüberoinfundubular yoldur. Nigrostratal yol substansiya nigradaki hücre bodylerinden corpus sitriatuma projekte olurlar. Klasik antipsikotiklerle bu yolağın sonundaki D2 reseptörleri bloke edildiğinde parkinsonian yan etkiler ortaya çıkar. Kaudatta aşırı dopamin aktivitesinde ise tik gibi uygunsuz motor eylemler oluştuğu bildirilmektedir. Mezolimbik-mezokortikal yol, hücre bodylerini ventral tegmental alandan (VTA), substansiya nigranın komşu alanlarına, serebral korteksin bir çok alanına ve limbik sisteme uzanır. Bu yolun limbik sistem ve neokortekse olan projeksiyonları, antipsikotiklerin antipsikotik etkilerini bu yolla gerçekleştirdiklerini düşündürmektedir. Tüberoinfundubuler yol hücre bodyleri,  arkuat nukleus ve hipotalamusun periventriküler alanından infundubulum ve anterior pitüitere projekte olurlar. Antipsikotik ilaçların bu yoldaki dopamin reseptörlerini bloke etmesi ile prolaktin salınımı artar. Bazı otistik çocukların beyin omurilik sıvılarında dopaminin metaboliti olan homovanillik asit yüksekliği artmış stereotipiler ve sosyal çekilme ile birlikte bulunmuştur. Bazı deliller, BOS HIAA/BOS homovalinik asit oranının artması ile belirti ciddiyetinin azaldığını göstermektedir. Etkilerini dopaminerjik sistem üzerinden gösterdiği düşünülen ilaçlar YGB’ un belirtileri üzerine etkili olduğu gösterilmiştir.

 Haloperidol, pimozid gibi D2 dopamin antagonistlerinin otizmin bazı belirtilerinde etkili olduğu ileri sürülmektedir. Haloperidol otistik çocuklarda en çok araştırılan ilaçtır. Çift kör plasebo kontrollü yapılan çalışmalarda stereotipileri, hiperaktiviteyi, anormal nesne ilişkilerini, yerinde duramamayı ve diğer YGB belirtilerini azalttığı gösterilmiştir. Haloperidolün IQ üzerine olumsuz etkileri yoktu hatta en az iki çalışmada laboratuvardaki öğrenmeyi kolaylaştırdığı ileri sürüldü. Haloperidolün tedavi dozları bireysel olarak düzenlenmektedir. 2.3-8 yaşlar arasındaki çocuklarda 0.30 mg/gün ile 4.0 mg/gün (0.016-0.184 mg/kg/gün, ortalama 0.047) arasında değişen dozlarda kullanılmaktadır. 2 aya kadar ulaşan kısa süreli uygulamalarda yan etkiler sadece terapatik dozların üstünde görülmüştür. Haloperidol alan çocuklarda genellikle sedasyon olmaksızın sakinleşme olduğu ileri sürülmektedir. Uzun süreli etkinlikleri iyi dokümente edilmemiştir. Tardif ve çekilme diskinezileri, distonik reaksiyonlar, parkinsoniasn reaksiyonlar, akatizi, ve tavşan sendromu gibi yan etkileri kullanımlarını sınırlamaktadır. Bu ajanlar  yan etkilerinden dolayı kısa süreli olarak önerilmektedir.

 Bazı araştırmacılar metilfenidat ve amfetamin gibi indirekt dopamin agonistlerinin özellikle hiperaktivitenin kontrol altına alınması, dikkatin artması ile dil bilişsel ve sosyal hünerlerde yararlı olduğunu ileri sürmüşlerse de, bir çok araştırmacı psikostimülan uygulanmasından sonra otistik belirtilerde özellikle stereotipilerde ve hiperaktivitede artma, kendini yaralama davranışı, bilişsel işlevlerde bozulmalar bildirmişlerdir. Bu ilaçların otistik bozukluktaki alt gruplarda olan etkileri açısından bir şeyler söyleyebilmek için  daha çok çalışmaya ihtiyaç vardır

Yan etki profillerinin iyi olması ve farmakolojik olarak dopaminerjik ve serotonerjik reseptörlere önemli affinitelerinin olması nedeni ile YGB’ ta klozapin, risperidon ve olanzapin gibi atipik nöroleptikler araştırılmıştır.

  YGB’ ta şimdiye kadar bir tane klozapin çalışması yapılmıştır. Belirgin hiperaktivite, yerinde duramama, agresyonu olan üç otistik çocukta tipik nöroleptiklere yanıt vermeyen üç çocuk klozapin tedavisinden yarar sağlanmıştır. Doz 200 mg’ akadar titre edilerek çıkılmıştır. Bir çocukta daha yüksek dozlarla (450 mg/gün) klozapin kullanılmıştır. Klozapin ile ilgili bilginin çok az olması agranülositoz ya da nöbet gibi yan etkilerinden dolayı kullanımlarının kısıtlı olmasından kaynaklanıyor olabilir.

  Risperidon potent dopamin-2, serotonin-2A, 5HT2C reseptör antogonistidir ve alfa-adrenerjik ve histaminik reseptörlere de etkisi vardır. Tipik nöroleptiklerle karşılaştırıldığında özellikle düşük dozlarda daha düşük EP yan etki insidansleri vardır. Sınırlı olguda kullanılmış kullanılmış olmakla birlikte yetişkinde risperidon tedavisi ile başlıca dikkat, tekrar edici düşünce ve davranışlarda, içe çekilme, sosyal ilişkilerde, agresyon, sinirlilik, depresyonda klinik iyileşme olduğunu bildirdiler. Benzer şekilde çocuk ve ergenlerde da sınırlı olguda kullanılmış ve kendine şiddet uygulamada, hiperaktivitede, impulsivitede, anksiyetede, obsesyonlarda, öfke nöbetlerinde ve agresyonda, uyku bozukluklarında, ritmik hareketlerde, anormal nesne ilişkisinde iyileşmelerin olduğunu bildirmiştir. Göreceli olarak düşük doz risperidon ile (0.75-1.5 mg/gün bölünmüş dozlarda) hedef belirtilere etkili olduğu ileri sürülmüştür. En çok görülen yan etkileri sedasyon, kilo alımıdır. EP yan etkiler seyrekçe rapor edilmiştir. Yazarlar az sayıda olgu ile denenmesine rağmen risperidon kullanımında sorun çıkmadığını ve davranışsal belirtilerde düzelme kaydedildiğini bildirmişlerdir.  

Sınırlı otistik olguda olanzapin tedavisi uygulanmış ve ciddi hiperaktivite, agresyon, tekrar edici davranışlar, mizaç ve iletişimde iyileşme meydana geldiği bildirilen olgu sunumları vardır.  

Başlangıç niteliğinde olan bu çalışmalarda risperidon ve diğer atipik antipsikotik ilaçların YGB olan çocuk, ergen ve yetişkinlerde tekrar edici davranışlarda, agresyonda, impulsivitede,  ve sosyal ilişkilerde iyileştirici etkilerinin olabileceği bildirilmektedir. Göreceli olarak düşük doz risperidon un etkili olduğu ve tipik nöroleptiklerle gözlenen akatizi, akut distonik reaksiyonlar, bilişsel küntleşme, parkinsonizm gibi yan etkilerin çok az olduğu belirtilmektedir. Atipik nöroleptiklerin serotonerjik ve dopaminerjik yolların her ikisinide düzenleme yetileri ile tipik nöroleptiklere üstünlükleri olabilir.

 Otistik çocukların sosyal içe çekilme, ağrıya olan duyarsızlık, dikkatte bozukluk, stereotipiler, oynak affekt, irritabilite gibi belirtilerinin opiat bağımlısı olan kişilerdeki belirtilerle benzer olduğu gözlemlenmiştir. Ayrıca prenatal opiatlara maruz kalan infattaki otizme benzer belirtiler ile opiat antagonisti verilen laboratuvar hayvanlarının sosyal ihtiyaçlarında artma olduğu gözlemlendi. Bu gözlemler beta-endorfinler dahil olmak üzere beyin opiat peptitlerinin hiper sekresyonunun önemli olabileceği düşündürdü. Otizmde endojen opiat sistemindeki anormalliklerin; içe çekilme, ağrı eşiğinin yüksek olması ve oynak affekt te dahil olmak üzere bilişsel ve davranışsal anormalliklerin temelini oluşturduğu ileri sürüldü. Bunun kanıtları iki alanda araştırılımıştır: otistik çocuklarda vücut sıvılarında endorfinlerin ve diğer nöropeptitlerin düzeylerinin ölçümü ve otistik bireylerde opiat sisteme olan girişimler. Otistik çocuklarda plazma ve BOS endorfin araştırmaları uyumsuz sonuçlar vermiştir. Bu uyumsuz bulgular, laboratuvar tekniklerindeki farklılıklardan, diğer nörotransmitter ya da nöromodülatör sistemlerinde birlikte olan anormalliklerden, genetik heterojeniteden kaynaklanıyor olabilir. Opiat sistemine olan girişim çalışmaları bir opiat blokörü olan naltrekson üzerine odaklanmıştır. Ancak az sayıda çalışma ve az sayıda denek ile ve uygun olmayan kontroller ile bu hipotez desteklenmiştir. Kendini yaralama davranışı ile ilgili çesitli teoriler ortaya atıldı. Bilindiği gibi otistik çocukların bir kısmı ağrıya dayanıklıdır. Otistik çocukların doğuştan endojen opiat fazlalığına bağlı olarak ağrıya duyarsız olabileceği ileri sürüldü. Bu kişiler ayrıca, kendilerinin duyusal stimulasyon düzeylerini düzenlemek için ağrıyı kendini yaralama davranışını oluşturuyor olabilirler. Diğer bir teori kendini yaralama davranışı olan hastalarda olasılıkla endojen opioit sisteminin aşırılığına bağımlı olabilecekleridir. Kendini yaralama davranışı opioid konsantrasyonundaki azalmayı engellemek için ya da yaralanmayı izleyen opioid stimulasyonunun öforik etkisi için yapılıyor olabilir. Bir opium antagonisti olan naltreksonun KYD’da (kendini yaralama davranışı). naltrekson uygulamasının hiperaktivitenin huzursuzluğun ve yıkıcı davranışların azaltılmasında etkili olduğunu ileri süren çalışmalar vardır. Otizmde görülebilen göz temasını sürdürememe ve sosyal alanlardaki yetersizlikler gibi diğer belirtilerinde ise sınırlı faydası olduğu bildirilmektedir. Naltrekson tedavisinden yarar sağlanana bir çalışmada lenfosit alt tiplerinde değişme meydana geldiği bildirilmiştir. Bu çalışmada T helper-inducer (CD4+CD8-) arttığı, Tsitoksik-süpressör (CD4-CD8+) azaldığı ve CD4/CD8 oranında düzelme oluğu ileri sürülmüştür. Ayrıca natural killer hücreleri ve aktivitesi ile betaendorfinler arasında ters ilişki olduğu bildirilmiştir. Bu çalışma sonunda yazarlar otistiklerde opiat-immün etkileşiminin değişmiş olduğunu, opium antagonistleri ile farmakolojik tedavi için immünolojik taramanın prognostik öneminin olabileceğini ileri sürmüşlerdir. Ancak naltrekson uygulamasında klinik yararın plasebodan farklı olmadığını bildiren çalışmalar da vardır. Hafif gastrointestinal belirtiler, iştah azalması, uyuklama plaseboya göre daha sık görülmektedir. Kronik uygulamadaki etkinliği ve güvenirliliği bilinmemektedir. Sadece az sayıda olgu ile kısa süreli çalışmalar vardır. Yazarlar özellikle kısa dikkat süresi olan ve hiperaktivitesi olan çocuklarda bu ilacın alternatif tedavi olabileceğini bildirmektedirler.

 Noradrenerjik sisteminde YGB’ da önemli rol oynadığı düşünülmektedir ve bu sistem dopaminerjik, serotonerjik, endojen opioidler, ve nörohormonal aktiviteyi doğrudan etkileyerek uyarılma durumlarında önemli düzenleyicidir. Beyinde yukarıya doğru projekte olan noradrenerjik (ve adrenerjik) hücrelerin bodylerin çoğu lokus sereleus ve ponsta bulunmaktadır. Bu nöronların aksonları, medial önbeyin demeti ile serebral korteks, limbik sistem, talamus ve hipotalamusa projekte olurlar. Otistik hastalarda ve ailelerinde norepinefrinin artmış plazma düzeyleri ve dopamin beta-hidroksilazın düşük plazma aktiviteleri bulunmuştur. Noradrenerjik sistemin aşırı çalışmasını gösteren diğer ip uçları, bir çok otistik çocukta kardiovasküler anormalliklerin, kalp atım hızının fazla olmasının, kan basıncının yüksek olmasının gözlenmesidir. Noradrenerjik sistemin aşırı aktivitesinin beyin sapında aşırı uyarılmışlık halini meydana getirdiği ve YGB olan çocuklarda gözlenen tekrarlayıcı duyusal motor görünümlerin, ekolalinin, garip sosyal ilişkinin oluştuğu ileri sürülmüştür. Alfa adrenerjik reseptör parsiyel agonisti klonidin’ in lokus sereleusta noradrenerjik aktiviteyi azalttığı ileri bildirilmiştir ve DEHB, Tourette sendromu ve akut maniler gibi diğer aşırı uyarılma bozukluklarında araştırılmıştır. Sınırlı sayıda otistik çocuklarda denenmiş ve davranışlarda ve insanlarla ilişkiler gibi alanlarda önemli düzelmeler meydana geldiği bildirilmiştir. Klonidin transdermal patch’ lerle şeklinde de kullanılabilir. Başlıca yan etkileri sistolik kan basıncında önemli düşme, geçici, sedasyon ve yorgunluktur. Klonidin ayrıca alfa-2 adreno reseptör alttipinin aktivasyonu vasıtası ile GABA salınımını arttırır. YGB’ da gözlenen agresyon ve yıkıcı davranım bozukluklarında, hiperaktivitede kullanılabilir. Ancak klonidinin etkinliğini ortaya koyacak çoklukta çalışma henüz yapılmamıştır. Kardiovasküler izlem önerilmektedir.

 YGB’ ta diğer  girişimler vitamin tedavilerini kapsamaktadır. 1960’ lı yıllardan sonra yüksek doz vitamin tedavisi başlamıştır. Vitamin C, niasinamid, vitamin B6, pantoteik asit 1986 ve 1971 yıllarında çalışılmıştır. Megavitaminlerin alımında yan etkilerle birlikte olabilir. APA (American Psychiatic Assosiation) ve American Academy of Pediatrics’ in her ikisi de öğrenme bozukluklarında ve otizmde megavitamin tedavisini onaylamamışlardır. Vitamin B6 en iyi çalışılanlarındandır. Pridoksin (B6 vit.), GABA’ da dahil olmak üzere bir çok nörotransmitterlerin sentezinde ko-transmitter olarak rol oynamaktadır. Otistik çocuklarda pridoksin ve magnezyum ile olumlu yanıtlar aldığını bildirilen yazılar olduğu gibi bu tedavinin yararsız olduğunu ileri süren yazılar da vardır. Bu tedaviden otistik bozukluğu olan çocukların %35-50’ sinin yarar gördüğü ifade edilmektedir Yüksek dozlarda (2 g/kg’ ın üstünde) sensoryal nöropati bildirilmektedir.

 Tetrahidrobiopterin (THB) katekolamin sentezinde tirozin hidroksilazın ko-faktörüdür. Yaşları 3-5 arasında değişen ve BOS THB düzeyleri düşük olan 6 otistik çocuk THB tedavisine alınmış. Bu çalışma sonucunda Göz temasında ve iletişim amaçlı kullanılan kelimelerde artma görülmüş. THB otistik bozukluğu olan çocukların bir alt grubunda yaralı olabilir.

 Bir çok beyin fonksiyonlarının adrenokortikotropik hormon (ACTH) ve endojen opioidler arasındaki denge ile sağlandığını bildirmektedir. Tryptaminerjik nöronların hipotalamik nöroendokrin hücreleri kontrol ederek hipofizotrofik hormonların salınımını sağlıyor gibi gözükmektedir. İlginç olarak serotoninin ACTH, büyüme hormonu, prolaktin, Lüteinize edici hormon, follükül stimüle edici hormon, tiroid stimüle edici hormon salınımını tetiklemesinin olası olduğu bildirilmiştir. Sentetik ACTH anologu olan ORG2766 ile yapılan otistik çocuklarda yapılan bazı çalışmalarda göz temasında, sözel iletişimde, sosyal etkileşimde artma, amaçlı oyun oynamada artma ve stereotipik davranışlarda azalma gözlendi. ORG-2766’ nın nasıl etkili olduğu bilinmemektedir. Ancak endojen opioid sistemi yoluyla etkili olduğu düşünülmektedir. Bazı çalışmalarda ORG-2766’ nın olumlu etkileri görsel dikkati arttırmasına bağlanmıştır.

 Otistik Bozukluğu olan kişilerin affektif bozuklarının sıklıkla gözden kaçtığı ileri sürülmektedir. Otistik bozukluğu olan kişiler sıklıkla içinde bulundukları duygu durumlarını ifade edemediklerinden tanıda güçlükler çekilmektedir. Motor aktivite azalma, ses tonusunda azalma, üzüntülü yüz görünümü, uyku bozukluğu, enüresisin yeniden başlaması otistiklerde depresyon belirtileri olabilir. Yazında mizaç bozukluğu tanısı alan otistik bireylerin psikiyatri kliniklerine en sık, yeni daha artmış ajitasyon ya da kronik ajitasyon, agresyon, kendini yaralama davranışı, yıkıcı davranışlar, öfke patlamaları ile baş vurdukları bildirilmektedir. Daha seyrek olarak sosyal çekilme, vejetatif değişiklikler, dramatik mizaç değişiklikleri, yeni artmış tekrar edici davranışlar ile baş vurmaktadırlar. Otizmi olan manikler ise gülünç, neşeli, korkusuz görülebilirler. Ajitasyon ve irritabilite hem manide hemde depresyonda bildirilmiştir. Otistiklerde görülen mani tedavisinde çoğu kez tek ajan yeterli olmamaktadır. Haloperidol, klorpromazin gibi nörleptikler ve lityum, karbamazepin tek başına başarısız olduğu bildirilmektedir. Lityum ve karbamazepin kombinasyonu ya da nöroleptiklerin lityum ve ya valproik asit ile kombinasyonundan başarılı sonuçlar alındığı bildirilmektedir. Depresyonda ise çoğunlukla tek ajan yeterli olmaktadır. Lityum, karbamazepin, fluoksetin ile başarı sağlanmıştır. Trisiklik antidepresifler denenmiş çoğunda başarı sağlanamadığı gibi nöbet ve hipomaniye kayma görülmüştür. Bir çok olguda depresyon ya da maninin tedavisi ile otistik özelliklerde de iyileşmeler meydana gelmektedir.

 Kontrol edilemeyen davranışlar sıklıkla YGB’ ta görülmektedir. Karbamazepin ve propnolol kontrol edilemeyen öfke patlamaları da dahi edilmek üzere agresif davranışlarda etkili bulunmuştur.

 Valproik asit ile nöbetleri iyileştirilen otistik bozukluğu olan ikiz iki çocukta oitistik belirtilerde de belirgin düzelme gözlenmiştir. Bu otizm ile epilepsinin nedensel ilişkisini göstermektedir. Valproik asitin agresyon ve kendini yaralama davranışını azalttığı ileri sürülmektedir.

 Norepinefrin ve 5HT geri alınımını engelleyen bir trisiklik bileşik olan imipramine ve seçici olmayan 5HT antagonisti methysergide ile otistik çocuklarla yapılan çalışmalarda umut verici sonuçlar alınmamıştır. Yaşları 2-6 arasında değişen otizmi olan 10 çocukta imipramin hidroklorid denenmiştir. Yaklaşık olguların yarısında davranışlarda daha da kötüleşme ve 3 yaşındaki bir çocukta epileptik nöbetlerle status epileptikus gelişmiştir.

 Yatma zamanı 2.5-10 mg melatoninin otizmde görülen uyku bozukluklarında yararlı olabileceği bildirilmiştir.

 Serotonin geri alım inhibitörlerinin otizmin bazı belirtilerinde yararlı olabileceği bildirilmiştir. İnositol basit glukoz izomeridir ve ve serotonini 5HT2 reseptörlerinde ikinci mesajcı olan fosfoinositol sentezi için prekürsördür. Daha önce inositolün depresyon, OKB, panik bozuklukta yararlı olduğu bildirilmiştir. Dışardan verilen inositolün rat beyinlerinde serotonini arttırdığı gösterilmiştir. 9 otistik çocukta yapılan  inositol tedavisinden yarar sağlanamamıştır.

 Sonuç olarak YGB’ un tedavisinde multidisipliner yaklaşım önemlidir. YGB ve otizmde tedavinin başlıca amacı sorun olan davranışları kontrol etmektir. Tedavinin oldukça bireyselleştirilmesi gerektiğinden, kabul edilen bir tedavi algoritmi yoktur. Hangi ilacın hangi çocukta yararlı olacağını bilememekteyiz. Tedavi öncelikli olarak en sorun olan davranışları hedef alarak ve en az yan etki oluşturacağını düşündüğümüz ilaçla yapılmalıdır. İlaç seçimi tıbbi ve davranışsal perspektifin kombinasyonu ile yapılmalıdır. Örneğin propranolol agresif davranışları olan otistik çocuklarda iyi bir seçim olabilir. Bununla birlikte astımı olan bir kişide propranolol iyi bir seçim değildir. Benzer şekilde tik bozukluğu olan otistik çocuklarda metilfenidat kullanımından kaçınılmalıdır. İlaca başlandıktan sonra ilaç yanıtı alınana kadar veya yan etki oluşana kadar ilaç dozu yavaş arttırılmalıdır. Farmakokinetiği bilmek etkili doz kullanımında temeldir.  Fluoksetin günde bir kez yeterli olabilirken diğerleri için daha sık terapi gerekebilir. Klomipramin, klonidin gibi bazı ilaçlarda tedavi yanıtının alınmasının birkaç hafta sürebileceği bilinmelidir. Lityum gibi terapotik aralığı dar olan ilaçlar hariç serum kontrasyonunu izleme henüz yapılmamaktadır. Diğer tıbbi hastalıklarında birlikte olduğu durumlarda toksik yanıtlardan kaçınmak için yakından izlem gerekli olabilir. Kan basıncının ölçümü, tam kan sayımı, karaciğer fonksiyon testleri, EKG önerilmektedir. Genel olarak çoklu tedaviden yan etki riski nedeni ile kaçınılmaktadır.