GİRİŞ

YGB’I oluşturan nöropsikiyatrik bozukluklar şunlardır: Otistik bozukluk, Asperger bozukluğu, Rett bozukluğu, Çocukluğun dezintegratif bozukluğu ve başka türlü adlandırılamayan YGB’dir. YGB’nin ortak özellikleri: erken çocuklukta başlaması, yetişkin yaşamda da devam etmesi, iletişimde ve sosyal gelişimde anormallik, ve kısıtlı aktivite ve ilgilidir.

İlaveten kendine ve başkalarına yönelik saldırgan ve yaralayıcı davranışlar, tekrarlayan düşünce ve davranışlar sık gözlenen kor semptomlardır. YGB çocuklukta başlamasına rağmen kişiyi yaşam boyu etkiler. Prevelansı oldukça düşük olmasına karşın (5/10.000), yaşam boyu oluşu, birçok yaşam alanını etkilemesi yönüyle önemlidir. Etkilenmiş bireylerin %66’dan daha fazlası ciddi sorunlar yaşamakta ve tek başlarına asla bağımsız sosyal işlev gösterememektedirler.

Son 30-40 yılın araştırma sonuçları göstermiştir ki YGB’de etiyoloji multifaktoriyeldir. Biriken kanıtlar; birkaç nörokimyasal sistemlerde, özellikle primer olarak dopaminerjik ve seratonerjik sistemlerde bozukluklara işaret etmektedirler. Hem klinik nörobiyolojik hem de tedavi çalışmaları otizmde semptomatolojinin açığa çıkmasında dopaminin bir rolü olduğunu desteklemektedirler. Örneğin; Gillberg ve başkaları, ortalama bazal BOS HVA (homovanilic acid; major dopamin metaboliti) seviyelerini 13 ilaç almayan otistik çocukta (aynı yaşta kontrollerle karşılaştırmalı bir çalışma) yüksek olarak bulmuştur. Etkilerini dopaminerjik sistem yoluyla gösterdiği düşünülen ilaçların, YGB’li bireylerin semptomatolojisi üzerine etkili olduğu gösterilmiştir. D2- dopamin antagonistleri; haloperidol ve pimozid gibi, plasebo kontrollü çift kör çalışmalarda otizmin bazı semptomlarını kontrol etmede etkili oldukları gösterilmiştir (örneğin; stereotipler, çekilme ve agresif davranışlarda azalma, dikkatte artma). Bazı araştırmacılar metilfenidat veya amfetamin gibi indirekt dopamin agonistlerinin otistik hastalarda klinik faydalarını (özellikle hiperaktivite yönünden) bildirmelerine karşın, çoğu araştırmacı psikostimulan verilişini takiben otistik semptomların kötüleştiğini (stereotip ve hiperaktivite de artış) ifade etmektedirler.

YGD’DA SERATONİN (5-HT)

Otistik çocuklarda diğer nörokimyasal anormallikler de bildirilmesine rağmen, patofizyolojide en çok üzerine işaret edilen nörotransmitter serotonindir (5-HT). İlk defa Schain ve Freedman; 35 yaş üzeri otistik hastalarda yükselmiş tam kan 5-HT seviyeleri olduğunu bildirmişlerdir. O zamandan beri, bu bulgular diğer araştırmacılar tarafından doğrulanmıştır. Bu yükselmiş seviyelere otistik bireylerin tahminen %30-40’ında rastlanır. Bu yüksekliğin sebebi açığa çıkarılmamış olmasına karşın, bazı faktörler (medikasyonun etkileri, diyet ve diğer dış faktörler, platelet sayısındaki farklılıklar, SSS turnoveri, ve monoaminaz aktivitesi) üzerinde durulmaktadır. Kandaki bu yükseklik, otizmin hiperserotinemisinin ailesel olduğu bildirileri olmuştur. Artmış tam kan 5-HT birçok otistikde gözlenmesine karşın, bu bulgular otizm için spesifik değildir. YGD ve Down sendromu olmayan mental retardelerin yaklaşık %50’sinde de benzer olarak kan 5-HT anlamlı derecede yüksek olduğu bulunmuştur. İlginçtir ki; YGD ve mental retardasyonun birlikte olduğu bireylerde tam kan 5-HT yüksekliği gözlenmemektedir.Çalışmalarda otisitk bireylerde tam kan 5-HT seviyeleri ile IQ arsında anlamlı korelasyon bulunmamıştır.

Başka preklinik ve klinik çalışmalar otizm ve ilişkili bozuklukların etiyolojisinde 5-HT’nin rolünün olduğunu desteklemektedir. Bir çalışmada otistik çocukların kan ve BOS’larında serotonin içeren nöronlara karşı oluşmuş antikorların varlığından bahsedilmektedir. Başka yapılan çalışmalarda Otizmli çocuk ve erişkinlerde; 5-HT sistemlerinin farmakolojik problarına küntleşmiş nöroendokrin olduğu gösterilmiştir. Son zamanlarda yapılan plasebo kontrollü, ilaç kullanmayan erişkin otistiklerle yapılan bir çalışmada; 5-HT’nin akut azalan etkilerini araştırmak amacıyla triptofan (TRP) depletion paradigması yapılmıştır. Yapılan bir çalışmada otistik erişkinlerin büyük bir kısmı (%65, 11/17); TRp yokluğunu takiben semptomlarda ekserbasyon göstermişlerdir. TRP deplesyonunu takiben, anksiyete (artma), sakinlik (azalma), açlık (artma) ve halsizlik (artma) için anlamlı farklılıklar gözlenmiş, ayrıca bunun yanında sensory motor davranışlarda artış (kendi etrafında dönme, kanat çırpma, kendine vurma ve balerin gibi yürüme) gözlenmiştir. Repetetif düşünce ve davranışlarda anlamlı değişiklikler gözlenmemiştir. Semptomlarında daha fazla kötüleşme olanlar; büyük olasılıkla daha yüksek plazma total TRP seviyelerine sahip olanlardı.

TRP deplesyonu büyük olasılıkla; SSS’de 5-HT üretim ve kullanımında geçici olarak azalmaya sebep olur. TRP deplesyonunu takiben semptom şiddeti ve plazma TRP seviyeleri artar. Bu çalışmanın sonuçları, ilaç almayan major depresyon, OKB ve panik bozukluğunda serotonin üzerine yapılan çalışma sonuçlarıyla karşılaştırıldığında, otizmli bireylerin SSS 5-HT transmisyonundaki geçici fluktasyonlara çok daha duyarlı ve zedelenebilir olabileceğini düşündürmektedir. 5-HT seviyelerindeki dalgalanmaların niçin semptomlarda ekzerbasyon yaptığı henüz açık değildir.

5-HT’NİN SÖZ KONUSU OLDUĞU FARMAKOTERAPOTİKLER

Otizm ve ilişkili bozukluklarda 5-HT disfonksiyona işaret eden kanıtlara dayanarak, serotoninerjik sistemlere etkili olduğu düşünülen ilaçların YGB’un semptomların tedavisinde klinik kullanımı araştırılmıştır. Otizmin tedavisinde; fenfluraminin (5-HT presinaptik olarak salınımını saglayıp ve 5-HT reuptake bloke ederek indirekt 5-HT agonisti olarak işlev görür) etkisini raştıran bir çok araştırma yapılmıştır. Fenfluramin 5-HT nörotransmisyonunu akut olarak artırmasına rağmen, uzun süreli veriliminde SSS 5-HT transmisyonunda azalmayla neticelenir. 3 otistik erkek çocukta fenfluramin kullanımı ile sosyal cevaplılıkta artış ve yükselmiş tam kan 5-HT seviyelerinde %43 azalma yaptığı ilk bildirilerdi. Çok merkezli, plasebo kontrollü yapılan bir çalışmada hastaların %85’inde olumlu sonuçlar alındığı yönündeydi. Buna karşın, alternatif yapılan çalışmalarda fenfluraminin kan 5-HT seviyelerini düşürmesine rağmen, otizmin kor semptomlarını azalttığı doğrulanmadı. Daha da ötesi, fenfluraminin beyinin 5-HT içeriğini azaltarak, hayvan modellerinde bazı 5-HT nöronlarında irreversibl hasarlar oluşturduğu gösterildi. Sonraki çalışmalarda da plaseboya üstünlüğü gösterilemeyince, otizmin rutin tedavisinde önerilmekten çıkarıldı.

5-HT işlevine etki eden ilaçlarla otizmde çalışmalar yapılmıştır. İmipramin trisiklik bileşik olup norepinefrin ve 5-HT reuptake’ini bloke eder, metiserjid nonselektif 5-HT antagonistidir. Bu ilaçlarla çalışmalar çok iyi neticeler vermemiştir.

Buspiron (5-HT1A parsiyel agonisti); prekilinik çalışmalarda 5-HT işlevini artırdığı gösterilmiştir (tabloI). 1 çocuk ve 3 yetişkin otistik ile yapılan bir çalışmada buspironun hiperaktivite, stereotipik davranış ve agresyonun tedavisinde olası rolü olduğu ileri sürüldü. Daha sonraki çalışmalarda (plasebo kontrollü, çift kör) otizmde 5-HT1A reseptörlerinin rolleri buspironla araştırılmıştır.

5-HT2 antagonisti trazodonun yüksek dozlarda YGB’lu hastalarda agresif davranışları tedavide etkinliğini destekleyen kanıtlar bulundu. Başka çalışmalarda trazodonun mental retardasyonlu yetişkinlerde agresif davranışları azalttığı bildirildi. Yapılan bir vaka çalışmasında: Conelia de Lange sendromu olan 22 yaşındaki bir mental retarde erkekte triptofan zengin diyet-trazodon (200 mg/gün) ile öfke nöbetlerinin zaldığı bildirilmiştir. Nefazadone, 5-HT2 reseptör affinitesi yüksek bir heterosiklik antidepresanla ilgili çalışmalar yoktur.

Klomipramin (dopamin, norepinefrin, özellikle 5-HT transportunu antagonize eder) YGB’li bireylerde çalışılmıştır. McDougle ve arkadaşları; klomipraminle yaptıkları açık uçlu çalışmada otizmli 5 erişkinin 4’ünde sosyal etkileşimde iyileşme, agresyon, tekrarlayan düşünce ve davranışlarda azalma bildirilmiştir. Gordon ve arkadaşlarının yaptıkları çift kör çalışmada; otizmli çocuk ve ergenlerde hiperaktiviteyi azaltma ve agresyonu azaltmada, klomipraminin plasebo ve desipramine üstün olduğunu bildirmişlerdir. 35 erişkin YGB’li ile yapılan açık uçlu bir çalışmada klomipraminin agresyonu ve tekrarlayan hareketleri azalttığı gösterilmiştir. Oysa 8 YGB’lu çocukla kloimipraminle yapılan çalışmada ise 7 çocukta ilaca toleransızlık gösterilmiştir.

YGD TEDAVİSİNDE SSRI KULLANIMI

Klomipraminle başlangıçta olumlu sonuçların bildirilmesi, daha güvenilir, kardiotoksisitesi potansiyel olarak olmayan, epileptik eşiği düşürmeyen SSRI kullanımını akla getirdi.

SSRI lar ile başlangıç çalışmaları özellikle yetişkinlerde olumlu sonuçlar vermiştir.

Sertralin: Buck ilk olarak 33 yaşındaki BTA YGB olan bir erkekte agresyon ve kendine zarar verme davranışlarında azalma olduğunu bildirmiştir. Yine MR ve otizmli 9 vakalık bir çalışmada 8 hastada 25-150 mg/gün sertralin dozuyla bu semptomlarda klinik iyileşme bildirilmiştir.

McDougle ve arkadaşlarının (1997, yayınlanmamış) 42 yetişkin YGD’li ile çalışma yapmışlar. 42 hastanın 37’si 12 haftalık çalışmayı tamamlamış, 42 hastanın 27’sinde (%57) anlamlı iyileşme gösterilmiştir. Anlamlı iyileşme agresif ve tekrarlayan davranışlarda olmuştur. Sosyal ilişkilerde düzelme gözlenmemiştir. Bu çalışmada sertralin 50-200 mg/gün dozlarda (ortalama122 ± 60.5 mg/gün) kullanılmıştır. Bu çalışmada tedaviye cevap, birlikte MR bulunmasıyla ilişkili bulunmamıştır.

Fluoksetin ve paroksetin: Fluoksetin ile Todd’un yaptığı 4 otistik ile yaptığı çalışmada 3’ünde ritualistik davranışlarda azalma bildirmiştir. 23 çocuk, ergen ve yetişkin otistik ile yapılan geniş bir çalışmada, 23’ün 15’inde CGI şiddet skorlarında iyileşme gösterilmiştir. Buna karşın 6 hastada huzursuzluk, aşırı hareketlilik, ajitasyon, azalmış iştah ve insomnia gibi aksi etkiler gözlenmiştir. Paroksetinle yapılan 15 yaşındaki bir otistik vaka bildiriminde: özellikle kendine zarar verme davranışlarında iyileşme bildirilmiştir (20 mg/gün).

Fluvoksamin: 30 yetişkin otistik hastada plasebo kontrollü fluvoksaminle yapılan çalışmada; plaseboya oranla anlamlı iyileşme gösterilmiştir. Fluvoksaminle anlamlı iyileşme 4 haftada gözleniyordu. Özellikle repetetif davranış ve düşünceler, agresyona etkili bulunmuştur. Özellikle yetişkin hastalarda dil kullanımını da artırdığı gözlenmiştir. Fluvoksamin çocuk ve ergenlerde yetişkinlere oranla daha az tolore edilebilmekte ve daha az etkilidir (McDougle CJ, 1997, yayınlanmamış çalışma).

YGD TEDAVİSİNDE ATİPİK NÖROLEPTİKLERİN KULLANIMI

Haloperidol ve pimozid bir kaç dekaddır, YGD tedavisinde kullanılmaktadır. Plasebo kontrollü, çift kör çalışmalarda başlıca çocuk ve ergen YGB’da etkinlikleri gösterilmiştir. Ancak istenmeyen yan etkileri (tardif diskinezi v.s) bu kronik bozuklukta uzun süreli kullanımını kısıtlamaktadır.

Geçen dekaddan bu yana atipik nöroleptikle piyasaya kullanılmaya başlandı. Atipik antipiskotiklerin EPS etkilerinin olmaması veya az olması, prolaktin seviyelerini etkilememeleri, özellikle de negatif semptomlara üstün etkinlikleri, uzun süre verilebilmeleri ve tardif diskinezi yapmamaları önemli avantajlarıdır. Klozapin ve risperidon gibi atipik nöroleptikler farklı famakolojik profiller gösterir (atipik nöroleptikler, tipik nöroleptiklere oranla 5-HT2A ve 5-HT2C üzerine daha fazla potens). Etkilerini dopaminerjik ve serotonerjik reseptörler üzerinden gösterirler. YGB’da klozapin ve risperidon araştırılmıştır.

Klozapin: Klozapinle yalnız 1 çalışma vardır. 3 otisitk çocukta (diğer nöroleptiklere cevap vermemiş) hiperaktivite ve agresyonda belirgin azalma gösterilmiştir. İyileşmeler 3. Ayda gözlenmiştir. Klozapinin agranulotoz riski unutulmamalıdır.

Risperidon ve Olanzapin: Son zamanla YGB’da risperidonla bir çok çalışma yapılmaktadır. Klozapin gibi risperidon da 5-Ht reseptörlerine yüksek affinite gösterir, özellikle de 5-HT2A ve 5-HT2C reseptörlerine. Ayrıca risperidonun düşük dozlarda EPS olasılığı çok düşüktür. Purdon ve arkadaşları 2 yetişkin otizm ve mental retardasyonlu yetişkin erkek vakalarında risperidon tedavisi ile dikkat ve tekrarlayan davranış-düşüncelerde klinik iyileşme bildirmişlerdir. McDougle ve arkadaşlarının 3 yetişkin YGB’lu erişkinle yaptıkları açık uçlu çalışmada: sosyal etkileşimde, tekrarlayan düşünce-davranış ve agresyonda anlamlı iyileşme gözlemlemişlerdir ve bu iyileşme minimum 1 yılın üzerinde devam etmiştir. Simeon ve arkadaşlarını 7 heterojen adolesan grupta risperidonu 1 mg/gün kullanmışlar, Fisman ve arkadaşları anoreksia nervosa ve otizmi olan bir vakada 0.5 mg/gün kullanmış ve anlamlı iyileşme bildirmektedir. Demb 3 YGB+MR olan 3 çocukta risperidonu kullanmış; kendine zarar verme, hiperaktivide ve agresyonu azaltmakta etkili olduğunu bulmuştur.

Fisman ve Steele, 14 çocuk ve ergende risperidonla yaptıkları vaka serilerinde Global değerlendirme ölçeğinde hastaların %93’ünde klinik iyileşme olduğunu bildirdiler. Zarar verici davranışlar, ajitasyon ve anksiyetede azalma ve sosyal farkındalıkta, konsantrasyon ve obsesyonel semptomlarda iyileşme gözlenmiştir. Burada kullanılan risperidon dozları oldukça düşüktür: 0.75-1,5 mg/gün, günde 2 doz halinde. Risperidonu hastalar iyi tolore etmişlerdir.

Hordon ve arkadaşları mental retardasyon ve/veya YGB olan 20 çocuk ve ergende risperidonla klinik çalışma yapmışlardır. Bu hastalarda risperidonla maladaptif davranışları (örneğin hiperaktivite, agresyon, impulsivite, kendine zarar verme davranışları ve öfke nöbetleri), psikoz ve depresyon hedef alınmıştır. Risperidon 1-4 mg/gün, 8-15 ay verilmiştir. !5 hastada iyileşme bildirilmiştir (%75). En çık gözlenen yan etki kilo kazanma ve galaktore olmuştur. 2 hasta amenore ve kusmalar nedeniyle ilacı bırakmış.

Lott ve arkadaşları 33 mental retardasyonlu heterojen grup yetişkin hastada risperidon kullanmışlar, bunların 13’ünde YGB (BTA) mevcut. 1-8 mg/gün dozda 6 aylık kullanımda13 YGB’linin 10’unda klinik iyileşme gözlenmiştir. Bunlarda özellikle agresyon ve kendine zarar verme davranışlarında azalma bulunmuştur.

McDougle ve arkadaşları 18 YGB olan çocuk ve ergende, bunların 13’ünde komorbid olarak MR’ da mevcut, risperidon kullanılmış; repetetif davranışlar, agresyon ve impulsiviyede anlamlı derecede azalma ve sosyal etkileşimde artış gözlenmiştir. Bunlar 1-4 mg/gün (ortalama 1.8 mg/gün) kullanılmış. Medikasyon oldukça iyi tolore edilmiş ve en sık gözlenen yan etki kilo alma olmuştur.

Risperidon ve olanzapin: güçlü D1-4 dopaminerjik ve 5Ht2,3,6 seratonerjik bağlama affiniteleri vardır. Olanzapinle 3 vakada yapılan klinik çalışmada risperidona benzer bulgular elde edilmiştir. 8 çocuk, ergen ve erişkinde olanzapin ile yapılan bir çalışmada; YGB kor semptomları iyileştirdiği bildirilmektedir.

Risperidon ve diğer atipik antipsikotiklerle yapılan bu il çalışmaların hepsi; risperidonun YGB’li çocuk, ergen ve erişkinlerde tekrarlayan davranışları, agresyon ve impulsiviteyi azalttığı ve sosyal etkileşimi artırdığını düşündürmektedir.

SONUÇLAR

Kanner’in 50 yıl öncesinde otizmi tanımlamasından beri etyoloji hala belirsizdir. Anlamlı veriler; otizmli %30-40 vakada tam kan serotonin seviyeleri olduğu, bu patofizyolojide serotoninerjik sistem disregulasyonunu düşündürmektedir. TRP deplesyonunu takiben SSS’de 5-HT akut azalmalarda YGB semptomlarda alevlenmeler olması; otistik bireylerin 5-HT değişiklik ve dalgalanmalarına aşırı duyarlılık gösterdiklerini düşündürmektedir.

Birçok SSRI ile otistiklerde vaka çalışmaları yapılmıştır. Çalışmalarda fluvoksaminle otistik yetişkinlerde anlamlı iyileşme gözlenmiştir.

Vaka çalışmalarında, özellikle risperidonla YGB’da çalışmalar yapılmıştır. İlk veriler risperidonun düşük doz risperidonun, SSRI’a dirençli OKB’lerde etkili olduğunu düşündürmektedir. Otizm ve OKB bazı benzerlikler göstermektedir. Olanzapin de YGB’de denenmeye başlanmış, olumlu bildiriler vardır.

Tablo I: YGB’de Mikst 5-HT reseptör agonizm/antagonistleri ilişkili ilaçlar

Tablo II: YGB’de SSRI ilaçlar

Tablo II: YGB’de Atipik Nöroleptikler