OLGU SUNUMU

 

Dr. Tümer TÜRKBAY

Gelişim Bilgisi: 04.05.1985 doğumlu, beklenenden 15 gün önce doğmuş, 3300 gr, 47 cm boyunda, 7-30 günler arasında uzamış fizyolojik sarılığı olmuş (ancak kardeşinin de aynı olmuş). 11 ay anne sütü ile beslenmiş, 6,5 aylıkken ilk dişini çıkarmış, 6,5 aylıkken desteksiz oturmuş, 9 aylıkken emeklemeye, 13 aylıkken yürümeye başlamış. Aşılama zamanında yapılmış, kızamık aşısı tek 16. Ayda yapılmış.

Psikososyal Gelişim: ilk gülümseme ve göz teması 1,5 aylıkken başlamış, 7,5 aylıkken baba... derdi, aileyle oyun tarzında oynama 9 aylıkken olmuş, ilk 2-3 kelimelik cümleleri 15 aylıkken konuşmaya başlamış, 12-15 aylıkken müzik eşliğinde dans edermiş, TV’de reklamları izlermiş, istekleri yerine getirilmediğinde çok sinirlenirmiş, 15-24. Aylarda sinirli bir görünümü varmış, bazen bağırırmış, tuvaletini söylemeye başlamış, komşu çocuklarla bahçede oynarmış, 24 aylıkken bir erkek kardeşi olmuş, 24-36 aylarda sevimli, zeki fakat sinirli bir çocukmuş, anneye bağımlı imiş, birlikte yatma istekleri olurmuş, kardeşine her fırsatta vururmuş, 3-4 yaşlarında küçük şeylerde ajite olurmuş, arkadaşları ile oynamaz olmuş. Bir çocuk psikiyatristine gitmişler “kötü giden bir şeyler yok” demiş, diğer bir çocuk psikiyatristi otistik tanısı koymuş. Bu dönemde EEG ve diğer laboratuvar tetkikleri normalmiş. Konuşmalar sırasında göz teması yokmuş. 4 yaşında; sosyalize olması amacıyla kreşe başlatılmış, etraftakilere rahatsız edecek derecede bağırınca kreşten geri alınmak zorunda kalınmış, 5 yaşında; anaokuluna başlanmış arkadaşlarına uyum sağlayamadığı için geri alınmış. 6 yaşında; ilkokula başlatılmaya çalışılmış, gitmeyi red etmiş, okuma ve yazmayı kendi kendine öğrenmiş. 7 yaşında; ilkokula yeniden başlatılmış, onun arkadaşları, özellikle kızlar kendisiyle çok ilgiliymiş ancak o arkadaşlarına ilgi göstermiyor ve okul kurallarına uymuyormuş, rakamlara ilgisi çok fazlaymış, tarih verdiğinizde 5-10 saniyede gününü hesaplayabiliyormuş. 8 yaşında;ikinci sınıfa başlamış, durumunda değişiklik olmamış, yazmıyor ve yazmaktan hoşlanmıyormuş, ayrılırken güle güle yapmıyor, el sallamıyormuş, 14 aylıktan beri suyu ve yüzmeyi çok sever. 9 yaşında; Ankara’ya yerleşmişler, 3.sınıfa başlamış, bu arada “yüksek işlevli yaygın gelişimsel bozukluk” tanısı konmuş ve özel eğitime de başlamış. 10 yaşında; önceki okulu istememesi nedeniyle başka bir okulda 4. Sınıfa başlamış, eğitim fakültesindeki kişiler çocuğunun normal olduğunu söylemiş, fakat bu arada okuldan sürekli şikayetler geliyormuş, sınıfta durmuyor, dersi terk ediyormuş. 11 yaşında; iyileşme olmamış, sorunlu bir yaz tatili geçirmişler, saldırgan, hareketli ve sıkıntılıymış, melleretes damla başlanmış fayda görmeyince nörodol damla verilmiş, kısmen fayda görmüş.12 yaşında; ilkokulu büyük güçlüklerle bitirmiş, ortaokula başlatılmamış, özel eğitime devam etmiş, zaman zaman evden kaçmaları oluyormuş. 1-2 hafta melleril 25 mg/gün kullanılmış fakat faydalanmamış.

13 yaşında: hareketlilik ve tepkisellik nedeniyle A.Ü otistik merkezi tarafından 200 mg/gün karbamazepin kullanılmış faydalanmamış, sonrasında nörofren 1 mg/gün başlanmış, faydalanmış 1 yıl süresince kullanılmış, bir süre etki görmeyince iki katına çıkarılmış fakat fayda görmemiş, hareketliliğine yönelik metilfenidat başlanmış fakat ajitasyona neden olunca hemen kesilmiş, bir süre ile klonidin kullanılmış ancak kısmen fayda görmüş.

14 yaşında: baba tarafından sertralin ve klorpromazin kombinasyonu kullanmış fakat fayda görmemiş. Sonrasında bir çocuk psikiyatristi huzursuz ve ajite durumunu yatıştırmak için flufenazin dekonat (prolixin ampul) ve biperiden yapılmış.

15 yaşında; En son olarak olanzapin 10 mg (1x1) + klonozepam başlanmış. Ajite olunca klonozepamı kesilip propranolol eklenmiş, fakat ajite olmuş

Babanın arkasından Kanada’lı hekimle e-mail aracılıklı yazışmasına gelen yanıt:.

Joseph E. Huggins’in Yanıtı:

Öyküye dayanarak, 14 yaşındaki oğlunuzun Asperger Bozukluğu veya Yüksek İşlevli Otizm/YGB olduğu gözleniyor. Anlattığınıza göre onun anksiyete, ajitasyon, hiperaktivite, labil duygudurum sapmaları (labil mood shifts), kendine zarar verici davranışlar ve öfke nöbetleri 13 yaşında başlıyor ve bunlarla başa çıkmaya yönelik tedavi denemeleri yapılıyor.  Bütün bu belirtiler çocuğunuzun çok problemli bir faz olan “asperger sendromu”nun “accelerated neurodegenerative phase” e girdiğine işaret etmektedir. Bu zor labil faz sırasında, belirsizce hedef semptomlar yönelik yapılacak girişimler iyi nitelikli kontrol oluşturamaz. Bu gibi zor olgularda “kanıta dayalı (evidenced-based)”  yaklaşım kullanmamak, yazılan ilaçların şimdiki belirsiz diskontrol durumun oluştuğu yeni bir “anormal beyin kimyası”na yol açar.

            Bunun için daha etkili çözümü %100 kanıta dayalı yaklaşımı uygulamaktır. Gözlenen ana hedef semptomları tedavi yerine, anormal semptom ve davranışların oluşması ve devam etmesinde sorumlu olan nörotransmitterleri tanımlamak ve nitelemek ve buna göre yaklaşımlarda bulunmak doğru olur. Dört nörotransmitter; Adrenalin, noradrenalin, serotonin ve dopamin Asperger/Otizmde oluşan ve gözlenen anormal davranış karmaşalarından sorumludur. Örneğin adrenalin’in aşırı aktivitesi veya işlev bozukluğu olduğunda; insomnia, huzursuzluk, huzursuz vücut hareketleri, impulsivite, acelecilik, “out-of-the blue” epizodik diskontrol gibi anksiyetenin “dışavuran-gözlenebilen” formları şeklinde belirti ve bulgular görülecekti. Eğer noradrenalin’ de işlev bozukluğu olsa, anksiyetenin içedönük bulgu ve belirtileri olan insomnia, hoşlanılan etkinlik ve gıdalara karşı isteksizlik, zihin meşguliyeti ve fiksasyonlar, yüz kızarması, sersemlik hali, baş ağrısı, uyuşmalar, IBS, kompulsiyon hedefli agresyon vb. görülecekti. Serotonin işin içine karışırsa; kronik halsizlik, duygu durumu düzenlemede işlev bozukluğu, insomnia, ağrı, yakın bellek düzenlemesinde güçlükler gibi belirtiler ön plan çıkacaktı. Son olarak dopamin, söz konusu ise, çok yoğun fiksasyon ve mental ruminasyonlar, yoğun OKB, geçici kavramsal bozukluk, sanrılar, paranoya ve halusinasyonlar gibi belirtiler gözlenebilecekti. Biz öncelikle tabloyla ilgili nörotransmitterleri ve önceliklerin tanımlıyor ve niteliyoruz. Sonrasında kontrol için gerekli selektif ve down-regulasyon veya up regulasyon yönelikli nörotransmitterleri hedefliyoruz.

            Dopamin blokajının aşırı gerekmediği durumda, Asperger ve otizmli bireylerin çoğunda (%90) olduğu gibi, risperidon gibi atipik nöroleptiği dikkatlice seçiyor, başlıca noradrenalin&serotonin kökenli davranışları downregüle etmek için ve daha az boyutta dopamin kökenli olanlara yönelik olarak, çok küçük doz aralığında (0.25-1.75 mg/gün) “off-label” olarak kullanıyoruz.  Dopamin blokajının aşırı olması durumlarda, örneğin şizofreni ve diğer psikotik durumların tedavisinde, risperdal dozu 2mg/gün üzerinde olacaktır ve burada noradrenalin&serotonin reseptörleri de aşırı bloke olacaktır. Bu durumda Asperger bozukluğu ve otistiklerde , dopamin reseptör blokajı aşırı gerekmediğinden, paradoksal olarak anksiyete, öfke atakları, duygu durumda dalgalanmalar olacaktır. Tedavide ikinci senaryoda yüksek dopamin blokajı gerekiyorsa,  noradrenalin ve serotonin kontrolünü optimize edecek, daha iyi kontrol sağlayacak primer dopamin blokajı sağlayacak örneğin haloperidol, küçük doz risperidon ile kombine edilmelidir.

            Elverişli nöroleptik ilaçların hiçbiri yeterli olmuyor ise, beta adrenerjik  disfonksiyonun da (dışavuran/gözlenebilen anksiyete/ajitasyon formu) down regulasyonu da gerekiyorsa, propranolol gibi bir beta bloker eklenmeli, sedasyonu kontrol için nöroleptiğin dozu artırılmamalıdır.

            Yukarıda anlattığım bilgilerin hepsi D&T model kitabında mevcuttur. Bu kitapta sık gözlenen semptom ve davranışları kontrol etmekte kullanılan ilaçlar için nörotransmitterler ve P450 izoenzim veri bilgilerini içermektedir.

 Şimdi sizin sorularınıza cevaplar:

1.      Tanı: Yüksek İşlevli Otizm veya Asperger Bozukluğu (DSM-IV 299 veya 299.80) uygun olduğu gözleniyor.

2.      Risperidon’a karşı Olanzapin: Anksiyete, ajitasyon, öfke atakları ve duygudurum kaymaları gösteren (fakat oldukça az psikotik belirtileri olabilen) Asperger/Otizm/YGB bireylerin çoğu için, kontrolü sağlamada risperidon olanzepin’e göre daha üstündür, çünkü risperidon çok potent µ2 noradrenalin & 5:1 serotonin/dopamin blokajı sağlar. Bu ilaçların ikisinin çalışma düzenekleri aşağıda anlatılmaktadır.

Olanzapin (Zyprexa): Olanzapin aşağıdaki nörotransmitterlere bağlanma affinitesi gösteren atipik nöroleptik bir ilaçtır. Dopamin (D2) ~ 9.1, Serotonin (5-HT2A) ~ 25, 5-HT2A/D2 ~2.7, Noradrenalin µ1 & µ2  ~ 2.1 & 0.21, Asetilkolin (muskarinik) m1 ~ 53, Histamin H1 ~ 14. Risperidon ile karşılaştırıldığında olanzapin’in güçlü noktaları: tardif diskinezi dahil erken ve geç başlangıçlı ekstrapiramidal yan etkileri daha az insidansdadır. Risperidona oranla  µ1 & µ2  noradrenalin daha orta derecede affinite gösterir. Risperidona oranla daha yüksek derecede dopamin/serotonin bağlanma oranı mevcuttur. Olanzapin prolaktin üretimini uyarmaz. Negatif yönleri: olanzapin risperidona oranla çok daha zayıf anksiyolitik özelliği vardır, dalgınlık & sedasyon daha sık oluşturur ve daha fazla iştah artışı yapar. İştah artış nedeni potent Histamin H1  reseptör blokajı yapması nedeniyledir. Olanzapin çok aşırı kolinerjik-muskarinik m1 reseptör blokajı yapması nedeniyle,  ağız kuruluğu, bulanık görme, idrar retansiyonu, sinüs taşikardisi, bellek disfonksiyonu, dar açlı glokomda presipitan gibi can sıkıcı kolinerjik yan etkileri vardır. Bu kolinerjik yan etkiler dozla ilişkili olarak artar. Asperger/Otizm/YGB olgularının çoğu 7.5 mg/gün üzerindeki dozları tolere etmeleri zordur. Oğlunuzda olanzapin de arzulanan derecede davranış kontrolü sağlayabilmiş olmasına karşın, düşük doz risperidon daha iyi tedavi seçeneği olacaktır.

            Olanzapinin sitokrom P450 izoenzim metabolik özelliklerine bakıldığında; 1A2 (P), 2D6 (M), 2C9/19, 2A6, 2E1 & 3A4. Diğer ilaçlarla etkileşimi daha sıktır.

Risperidon (Risperdal): olanzapinle karşılaştırıldığında, küçük dozlarda noradrenalin, serotonin ve dopamin reseptör kontrolü için “off-label” işlev görür. Bu nedenle dozlar konusunda dikkatli olunmalı, 2 mg/gün < üzerindeki dozlarda zıt etkiler açığa çıkacaktır. Nörotransmitter affinitesi ve bağlanma özelliklerine dayanarak, 2 mg/gün üzerindeki risperidon serotonin ve noradrenalin reseptörlerinin hemen hemen %100’ünü bloke eder. Bu tam blokaj durumu normal bazal seviyenin üzerinde, yeni serotonin, noradrenalin ve dopamin reseptör proliferasyonunu indükler ve bunun sonucu olarak da paradoksal etki oluşturarak; anksiyete, ajitasyon, öfke patlamaları ve duygudurum değişiklikleri açığa çıkarır. Biz, Asperger/Otizm/YGB bireylerde, noradrenalin (anksiyete, ajitasyon öfke patlamalar vs.) & serotonin (duygu durum kaymaları, insomnia, ağrı yakın bellek sorunları vb) kontrolü için, fakat dopamin blokaj özellikleri olmayan yönüyle risperidonu daha faydalı bulduk. Bu durum  için günde iki kez 0.25 mg dozlarda başlamalı 0.75-1.5 mg/gün gibi küçük dozlarda risperidon kullanımı ile sağlanmaktadır. Doz artışı 0.25 mg aralıklarla olmalıdır. Risperidonun toplam dozu 2 mg/günü aşmamalıdır.

            Risperidon sırasıyla şu nöroreseptörlere bağlanma affiniteleri gösterir: Dopamin (D2) ~ 33, Serotonin (5-HT2A) ~ 170, 5-HT2A/D2 ~5.1, Noradrenalin µ1 & µ2  ~ 50 & 1.8, Asetilkolin (muskarinik) m1 ~ 0.009, Histamin H1 ~ 1.7. bu durum ideal nöroleptiktir anlamına gelmez, diğerlerine oranla daha iyi işimizi gördüğünü belirtiyoruz. Risperidonun bir eksikliği; muskarinik-kolinerjik blokaj çok çok az yapmasıdır, bu durum erken ve geç başlangıçlı nöromuskuler yan etkileri (akut distoni, akatazi, parkinsonizm, tardif diskinezi vs) sıklığını artırabiliyor. Anacak off-label küçük dozlarda kullanımı bu sıklığı oldukça azaltır. Fakat bunun bir avantajı şudur ki antikolinerjik yan etkileri sık sık gözlemezsiniz. Risperidonun diğer bir eksikliği diğer çoğu klasik nöroleptik gibi prolaktin hormon üretimini uyarma yeteneği vardır. Bu erkeklerde empotans ve orgazm olamama gibi cinsel işlev bozukluklarına, bayanlarda menstrüel anomalilere yol açar. Devamlı prolaktin yüksekliği  osteoporoz riskini artırır. Risperidonun üçüncü eksikliği, H1 blokajı nedeniyle dalgınlık, sedasyon  ve iştah artışı yapmasıdır, fakat bunlar olanzapine oranla daha azdır.

            Risperidonun  sitokrom P450 izoenzim metabolik özelliklerine bakıldığında; 2D6 (P) & 3A4 (M) kullanır. Benadryl (difenhidramin), soğuk algınlığı tedavisinde kullanılan ilaçların içerisinde de vardır, 2D6 için çok potent inhibitördür.

3.      Propranolol kullanmaya devam etmek gerekir mi?  Oğlunuzun şimdiki diskontrolü büyük olasılıkla immatür beta adrenerjik sistem tarafından oluşmaktadır. 100-200 mg/gün doz aralıklarında, Adrenalin aşırılığına bağlı semptomları (dalgalanan anksiyete, ajitasyon, yerinde duramama vs) ve epizodik öfke patlamalarını kontrolde endikedir. Beta adrenerjik sistem genellikle zaman içinde fizyolojik olarak matür hale geleceğinin hatırlanması önemlidir. Ergenlik yıllarında erişkinliğe geçinceye kadar propranolol güvenle kullanılabilir. Propranolol bir substrat olarak ; 1A2(P) ,  2D6(W), 2C19(P) kullanır, 1A2, 3A4(W), 2C19(W) inhibe eder. Diğer ilaçlarla bu nedenle etkileşimi sıktır, bu nedenle kombinasyonlarda doz ayarını iyi yapmak gerekir.

4.      Nöroleptik ilaca ilave olarak, antiepileptik bir ilaç veya lityum gerekir mi? Konvulziyonların yokluğunda, risperidon (veya olanzapin)+propranolol dozları optimize edilene dek duygudurum modulasyonu için düşünülmez. Oğlunuz “atipik hızlı döngülü bipolar” mood modulasyon paterni gösteriyor. Ardı sıra bu durumun tedavi edilmesi gerekirse, valproik asit tercih edilmelidir. Mood modulasyonunun bu tipini stabilize etmekte lityum iyi bir seçenek değildir.