ANTİBİYOTİK KULLANIM REHBERİ
SIK KULLANILAN ANTİMİKROBİYALLER
ANTİMİKROBİYAL GRUPLARI
1. BAKTERİSİD ETKİLİLER: Bakteriyi öldürerek etkili olurlar. Başlıcaları; beta laktamlı antibiyotikler, aminoglikozidler, polimiksinler, amfoterisin-B, rifampisin, kinolonlar.
2. BAKTERİOSTATİK ETKİLİLER: Bakterinin üremesini durdurarak etkili olurlar. Başlıcaları; kloramfenikol, tetrasiklinler, makrolidler, linkozamidler, ko-trimoksazol.
Not: Menenjit ve sepsis gibi ciddi infeksiyonlarda bakterisid antibiyotikler tercih edilmelidir.
ANTİMİKROBİYAL ETKİ MEKANİZMALARI
|
1. HÜCRE DUVARI SENTEZİNİ BOZANLAR: İnsan hücrelerinde hücre duvarı bulunmadığı için insan hücrelerinin yapısını bozamazlar. a) Penisilin Bağlayan Proteinlere (PBP) bağlanarak etkili olanlar: Beta laktamlılar*. b) PBP’lere bağlanmaksızın direkt olarak hücre duvarı sentezini bozanlar: Vankomisin*, teikoplanin*. 2. SİTOPLAZMİK MEMBRAN GEÇİRGENLİĞİNİ ARTTIRANLAR: Sitoplazmik membrana etkili antimikrobiyaller; membran yapısında bulunan maddeleri parçalayarak, sterollere bağlanıp geçirgenliği bozarak veya sterol sentezini engelleyerek etki gösterirler. İnsan hücresinin sitoplazmik membranı, bakteriler ve mantarlar gibi diğer sellüler yapıların sitoplazmik membranlarına oldukça benzerlik göstermektedir. Bu nedenle, sitoplazmik membran geçirgenliğini arttırarak etkili olan antimikrobiyaller, sistemik olarak kullanıldığında insan hücreleri üzerinde toksik etkide bulunurlar. Başlıcaları şunlardır; Amfoterisin-B (*), nistatin (*), azoller (*), polimiksin-B (*). 3. PROTEİN SENTEZİNİ BOZANLAR: İnsan (60S+40S) ve bakteri ribozomları (50S+30S) yapısal farklılık gösterdiği için ribozoma bağlanarak etki gösteren antimikrobiyaller insan ribozomlarına ve protein sentezine zarar veremezler. a) Ribozomların 30S subünitine bağlananlar: Aminoglikozidler (*), tetrasiklinler (**). b) Ribozomların 50S subünitine bağlananlar: Kloramfenikol (**), makrolidler (**), linkozamidler (**). 4. NÜKLEİK ASİD SENTEZİNİ ÖNLEYENLER: İnsan DNA/RNA sentezinde kullanılan topoizomerazlar ile mikroorganizma nükleik asid sentezlerinde kullanılan enzimler farklı olduğu için insan hücrelerine bu yönde toksik etkileri bulunmaz. a) Transkripsiyonu önleyenler (DNA’ya bağımlı RNA polimeraz inhibisyonu): Rifampisin (*). b) Süpersarmal oluşumunu önleyenler (DNA girase inhibitörleri): Kinolonlar (*). 5. ANTİMETABOLİK AKTİVİTELİLER: Sülfonamidler (**), trimetoprim (**), izoniazid (**). |
(*): Bakterisid (**): Bakteriostatik
BAKTERİYEL ETKENLER
Bakteriler gerçek bir çekirdeği bulunmayan (prokaryot) mikroorganizmalardır. Dış ortamdan ve dolayısı ile antimikrobiyallerden korunmalarında çok önemli bir yapı, hücre duvarıdır. Hücre duvarı, mikoplazmalar ve L formundaki bakteriler hariç tüm bakterilerde bulunur. Bakteriyi iç basıncına karşı korur, şeklini verir. Dış ortamdaki maddelerin girişine elveren ve seçiciliği bulunmayan 1-2 nm çaplı porlar içerir, yani permeabilite non-selektiftir. Antimikrobiyallerin buradan geçebilmesinde; duvarın yapısı (lipidli/lipidsiz) ve ilacın moleküler büyüklüğü etkilidir. Örneğin hücre duvarı lipidden zengin olan gram negatif bakteriler vankomisin gibi lipidi penetre edemeyen antibiyotiklerin geçişine izin vermez. Küçük bir molekül olan imipenem ise gram negatif bakterilerin hücre dış membran porinlerinden kolaylıkla hücre içine penetre olduğu için, geniş bir gram negatif spektruma sahiptir.
Hücre duvarı bulunan tüm bakterilerde sağlamlık ve direnci sağlayan en önemli hücre duvarı tabakası, peptidoglikan (murein, mukopeptid) katmanıdır. Peptidoglikan, N-asetil muramik asit (NAMA) ve N-asetil glukozamin (NAGA) kompleksinden ibarettir. Klamidyalar dışındaki tüm bakterilerde bulunan bu iki ana yapı;
Ä Gram pozitif bakterilerde D-alanin (D-Ala), L-alanin (L-Ala), D-glutamik asit (D-GA) ve L-lizinden oluşan peptid bağları ile birbirine bağlanmış haldedir.
Ä Gram negatiflerde ise bu bağlanmada D-Ala, L-Ala, D-GA ve mezodiaminopimelik asid (DAP) kullanılır (Şekil 1).
 |
Şekil 1. Bakteri hücre duvarındaki mureini oluşturan zincirsel yapılar ve aminoasit bağlantıları
Gram pozitif bakterilerde hücre duvarı kuru ağırlığının %50'sini (%40-80) peptidoglikan tabaka oluşturur. M.tuberculosis, C.diphtheriae ve N.asteroides hariç bu tabakada yağ asitleri bulunmaz (Şekil 2). Gram pozitif bakterilerin ürettiği b-laktamaz enzimleri hücre dışına salınır. Bu nedenle, dış ortamda seyreltilebilmekte ve b-laktamlı antimikrobiyaller tarafından bir miktarı tüketilebildiği için (bakteri açısından) güvenilir bir korunma sağlayamamaktadır.
Gram negatif bakterilerin hücre duvarının %5-10'unu peptidoglikan oluşturur. Hücre duvarının en dışında fosfolipid ve Lipopolisakkarid tabaka bulunur. Bu nedenle bölgede yoğun bir lipid hakimiyeti vardır (Şekil 3). 700 daltondan küçük hidrofilik moleküllerin, dolayısı ile antimikrobiyallerin geçişine izin veren por proteinleri (porinler) de buradadır; bazı büyük moleküllü antimikrobiyallerin hücre içine geçişini önler (P.aeruginosa direnci).
 |
Şekil 2. Gram pozitif bakteri hücre duvarı Şekil 3. Gram negatif bakteri hücre duvarı
Gram negatif bakterilere özgü PERİPLAZMİK ARALIK; bakteri metabolizmasında görevli olan proteaz, fosfataz, lipaz, karbonhidrat parçalayıcı ve nükleaz gibi enzimleri; hyalüronidaz ve kollajenaz gibi önemli virülans faktörlerini, b-laktamaz gibi direnç enzimlerini içerir. Bu bölgede ayrıca, bakterinin peptidoglikan tabakasından bu boşluğa doğru uzanan ve penisilinlerin bağlanma bölgesi olan transpeptidaz, endopeptidaz ve karboksipeptidaz gibi protein yapılar (penisilin bağlayan proteinler-PBP) da bulunmaktadır. Periplazmik aralıkta bulunan b-laktamazlar, enzimlerini hücre dışına salan gram pozitif bakterilere göre oldukça iyi korunmaktadır. Örneğin, yüksek dozda verilse de b-laktamlı antimikrobiyaller, hücre duvarınca gizlenmiş ve konsantre halde bulunan b-laktamazları tüketememekte ve aynı lokalizasyonda yer alan PBP’lere bağlanamamakta ve sonuçta hücre duvarı sentezini bozamamaktadırlar.
Dil birlikteliğinin sağlanması ve antimikrobiyallerin kullanım endikasyonlarının daha kolay anlaşılabilmesi için klinisyen açısından önemli başlıca bakteriler Gram boyası ile boyanma özellikleri gözönüne alınarak Tablo 1’de sınıflandırılmıştır.
Tablo 1. Başlıca gram pozitif ve gram negatif bakteriler
|
GRAM POZİTİF BAKTERİLER |
GRAM NEGATİF BAKTERİLER |
||||
|
ŞEKİL |
AİLE |
TÜR |
ŞEKİL |
AİLE |
TÜR |
|
KOK |
MİKROKOKLAR |
Staphylococ |
KOK |
NEISSERIA |
Neisseria |
|
|
|
Micrococ |
|
MORAXELLA |
Moraxella |
|
|
STREPTOKOKLAR |
Streptococ A, B, C, G grubu Viridans streptokok S.pneumoniae |
BASİL |
ENTERİK BAKTERİLER |
Escherichia Klebsiella Shigella Salmonella Proteus Serratia Morganella Providencia Yersinia, vd. |
|
|
ENTEROKOKLAR |
E.faecalis E.faecium
|
|
VIBRIOLAR |
V. cholerae V. parahaemolyticus V.vulnificus |
|
BASİL |
SPORLULAR |
Bacillus |
|
|
Aeromonas |
|
|
|
Clostridium |
|
|
Plesiomonas |
|
|
MYCOBACTERIA |
Mycobacterium |
|
SPİRİLLER |
Campylobacter |
|
|
ACTİNOMYCES |
Actinomyces |
|
PSEUDOMONAS |
Pseudomonas |
|
|
NOCARDİA |
Nocardia |
|
DİĞERLERİ |
Brucella |
|
|
DİĞERLERİ |
Corynebacterium |
|
|
Bordatella |
|
|
|
Listeria |
|
|
Haemophilus |
|
|
|
Gardnerella, v.s. |
|
|
Bacteroides |
SERUM KREATİNİNDEN KREATİNİN KLİRENSİNİN COCKROFT-GAULT FORMÜLÜ İLE HESAPLANMASI
Aminoglikozidler ve kinolonlar gibi temelde renal yoldan atılan antimikrobiyallerin böbrek fonsiyon bozukluğu olan hastaların sağaltımında doz ayarlaması gereklidir. Kreatinin klirensinin (KrKl) belirlenmesi için gereken zamanın bulunamadığı durumlarda uygulanacak dozun kararlaştırılması amacı ile sadece serum kreatinini ölçülerek KrKl tahmin edilebilmektedir.
(140-Yaş) x Vücut Ağırlığı (kg)
KrKl
=
72 x Serum Kreatinini (mg/dl)
Bulunan değer kadınlarda 0.85 ile çarpılır. Çoğu antimikrobiyalin doz ayarlamasında söz konusu olan böbrek fonksiyon bozukluklarının derecelendirilmesinde kastedilen tanımlamalar şöyle özetlenebilir;
EVRE KrKl SERUM KREATİNİNİ
Hafif ............... 20-50 ml/dk ...................... 150-299 mmol/l
Orta ................ 10-20 ml/dk ...................... 300-700 mmol/l
Ağır ................. < 10 ml/dk ........................ > 700 mmol/l
BETA LAKTAM ANTİBİYOTİKLER
Beta laktam antibiyotikler, bakteri hücre duvarı sentezini inhibe ederek bakterisid etki gösteren antibakteriyellerdir. Bakteri hücre duvarı sentezi üç aşamada gerçekleşmektedir. İlk aşamada NAGA ve NAMA prekürsörleri sentezlenir. İkinci aşamada, NAMA moleküllerine Şekil 1’de gösterilen aminoasit yan zincirleri eklenir. Bu zincirlerin sonuna da birbirine bağlanmış iki D-alanin (D-alanil D-alanin) bağlanır. Üçüncü aşamada ise transpeptidasyon olayı söz konusudur; yeni ve eski peptidoglikan zincirleri belirli aminoasitlerin karşılıklı bağlanmaları ile bütünleşirler. Beta laktam antibiyotikler bu son aşamayı (transpeptidasyonu engelleyerek etki gösterirler. Başlıca beta laktam antibiyotikler şunlardır:
* Penam: Penisilinler, sulbaktam, tazobaktam. * Klavam: Klavulanik asit.
* Karbapenem: Tienamisin, imipenem, meropenem * Sefem: Sefalosporinler, sefamisinler.
* Oksasefem: Moksalaktam. * Karbasefem: Lorakarbef.
* Monobaktam: Azaktam.
PENİSİLİNLER
Başlıca penisilin preparatları Tablo 2’de; gram pozitif, negatif ve anaerop bakterilere etkinlikleri ise Tablo-3,4,5’de, farmakokinetik özellikleri ve diyaliz ile ilişkileri Tablo 6 ve 7’de verilmiştir.
|
PENİSİLİNLER (KISALTMALAR) |
ÜLKEMİZDEKİ PREPARATLARI |
PREPARAT DOZU, UYGULAMA YOLU |
|
DOĞAL (TEMEL) PENİSİLİNLER |
|
|
|
Penisilin-G (PG) |
|
|
|
Benzil (kristalize) PG |
Kristapen, Kristalize Penicillin G Potassium, Penicillin-G Potassium, Penicillin-G, Pencrist, Kristasil |
1.000.000 Ü, İV, flakon (flk) |
|
Prokain PG |
Pronapen, Iecillin, Devapen, Procilin, Pencain-K |
400.000-800.000 Ü, İM, flk |
|
Benzatin PG |
Penadur 6.3.3, Penadur LA 1.2 ve 2.4, Deposilin, Durapen 1.2-2.4-6.3.3, Pentin-LA |
600.000 Ü (Kristalize 300.000 Ü, prokain 300.000 U), 1.2-2.4 milyon Ü, İM, flk |
|
Penisilin-V (Fenoksimetil Penisilin, PV) |
Cliacil, Cliacil şurup (şp), Penoksil şp, Pen-Os tablet (tab), Pen-Os şp. |
Cliacil:1.2 mega tablet (tab), şp 300.000 IU/5 ml;Penoksil şp (250 mg/5 ml), Pen-Os tab 1.000.000 U, Pen-Os şp (400.000 U/5 ml). |
|
PENİSİLİNAZA DAYANIKLI PENİSİLİNLER |
|
|
|
Metisilin (M) |
Yok |
İM, İV |
|
Flukloksasilin |
Flix flk, Floksin tab ve süspansiyon (süsp) |
1 g flk, 500 mg tab, 125-250 mg süsp |
|
Dikloksasilin |
Yok |
Per oral (PO) |
|
Nafsilin (NAF) |
Nafcil |
0.5, 1, 2 g, İM, İV, flk |
|
AMİNOPENİSİLİNLER |
|
|
|
Ampisilin (AMP) |
Alfasilin, Ampi, Ampilin, Ampisina, Makrosilin, Negopen, Neosilin, Orfasil 250 (OİF) *, Penbisin, Silina, Topsilin. |
250-500-1000 mg kaps, İM, İV flk, 125-250 mg süsp |
|
Amoksisilin (AMX) |
Oral: Alfoxil, Amoksina, Amosin, Amoxicil, Atoksilin, Bioksil, Demoksil, Largopen, Remoksil, Topramoksin, Moksilin Parenteral: Alfoxil, Remoxil |
PO: 250 mg, 0.5-1 g, tab, kaps, süsp İM, İV: 250 mg, 0.5-1 g, flk |
|
Bakampisilin (BAM) |
Bakamsilin, Penbak, Bacampil |
0.4-0.8 g, PO, tab |
|
ANTİPSÖDOMONAL PENİSİLİNLER |
|
|
|
Karbenisilin (CAR) |
Geopen |
500 mg, PO, tab, 1 g flk |
|
Azlosilin |
Yok |
İM, İV |
|
Tikarsilin (TK) |
Yok |
İM, İV |
|
ÜREİDOPENİSİLİN (ANTİPSÖDOMONAL) |
|
|
|
Mezlosilin (MEZ) |
Baypen |
0.5-1-2-5 g, İM, İV, flk |
|
Piperasilin (PİP) |
Pipraks |
2 g, İM, İV, flk |
|
BETA LAKTAMAZ İNHİBİTÖRLÜLER |
|
|
|
Ampisilin+Sulbaktam (SAM) |
Oral: Alfasid, Ampisid, Combicid, Duocid, Sulcid, Sultasid, Betasid, Duobactam, Sultamat, Orducid (OİF) Parenteral: Alfasid, Ampisid, Combicid, Duobactam, Duocid, Sulcid, Sultasid |
PO: 250 mg süsp, 375 mg tab Flk: 250 mg, 0.5-1 g |
|
Amoksisilin+Klavulanik asit (KAM) |
Amoklavin, Amoksilav, Augmentin (625), Biomentin, Klamoks, Klavunat ve Klavupen |
Süsp: 125-250 mg Tab: 0.5-1 g Flk: 1 g, İV |
|
Tikarsilin+Klavulanik asit (TKK) |
Timentin |
1.6-3.2 g, İV, flk |
|
Piperasilin+Tazobaktam (PTZ) |
Tazocin |
2.25, 4.5 g, İV, flk |
* OİF: Ordu İlaç Fabrikası Ürünü
Tablo 3. Penisilinlerin gram pozitif bakterilere etkinliği
|
İSİM |
S.pyogenes |
S.pneumoniae |
S.viridans |
E.faecalis |
E.faecium |
MSSA * |
MRSA ** |
S.epidermidis |
L.monocytogenes |
|
PG |
+ |
+ |
+ |
+ |
± |
0 |
0 |
0 |
+ |
|
PV |
+ |
+ |
+ |
+ |
± |
0 |
0 |
0 |
0 |
|
NAF |
+ |
+ |
+ |
0 |
0 |
+ |
0 |
± |
0 |
|
AMP |
+ |
+ |
+ |
+ |
+ |
0 |
0 |
± |
+ |
|
AMX |
+ |
+ |
+ |
+ |
+ |
0 |
0 |
± |
+ |
|
SAM |
+ |
+ |
+ |
+ |
+ |
+ |
0 |
+ |
+ |
|
KAM |
+ |
+ |
+ |
+ |
+ |
+ |
0 |
+ |
+ |
|
TK |
+ |
+ |
+ |
± |
± |
0 |
0 |
± |
+ |
|
TKK |
+ |
+ |
+ |
± |
± |
+ |
0 |
± |
+ |
|
PİP |
+ |
+ |
+ |
+ |
± |
0 |
0 |
0 |
+ |
|
PTZ |
+ |
+ |
+ |
+ |
± |
+ |
0 |
+ |
|
|
MEZ |
+ |
+ |
+ |
+ |
± |
0 |
0 |
0 |
+ |
* MSSA: Metisiline duyarlı S.aureus ** MRSA: Metisiline dirençli S. aureus
Tablo 4. Penisilinlerin gram negatif bakterilere etkinliği
|
İSİM |
N.gonorrhoeae |
N.meningitidis |
M.catarrhalis |