Yrd.Doç.Dr.Ufuk DİZER
İnsan, hayvan, yararlı bitkilerde ölüm veya hasar meydana getirmek için kullanılan mikroorganizmalar veya mikroorganizma toksinleriyle yapılan savaş biyolojik savaş olarak kabul edilir.
Biyolojik savaş amacıyla kullanılan mikroorganizmalar ve bunların bir ürünü olan toksinlerin elde edilmesi, depolanması ve kullanılmaları ucuz olmasına karşılık oluşan hastalık tablolarından korunmak, oluştuğunda ise tedavi pahalı ve zordur. Bu silahları etkisiz hale getirecek kesin bir önlem pratik olarak yoktur. Etkenler genellikle aerosol şeklinde kullanılır, solunum yolu ile alındıklarında çok küçük dozlarda bile ağır seyirli, mortalitesi yüksek klinik tablolar oluştururlar. Biyolojik savaş etkenlerinin önemli özellikleri tablo-1 ve tablo-2 ‘de özetlenmiştir. Biyolojik savaş sırasında kullanılabilecek etkenler CDC (Hastalık Kontrol Merkezi) sınıflaması aşağıda verilmiştir.
NBC SAVAŞINDA KULLANILABİLECEK BİYOLOJİK AJANLAR
Bu amaç ile kullanılabilecek etkenler, A-B-C olmak üzere üç kategori altında toplanmıştır. Kategori A’ da incelenen biyolojik ajanlar, ulusal güvenliği tehdit edecek riske sahip mikroorganizmaları içerir. Kolay yayılırlar, mortalitesi yüksek tablolara yol açarlar, sosyal panik ve çöküntüye neden olurlar. Korunma için özel çaba gerektirirler.
Kategori A’daki Ajanlar
1. Bacillus anthracis
2. Yersinia pestis
3. Clostridium botulinum
4. Francisella tularensis
5. Çiçek virüsü
6. Filovirüsler (Ebola-Marburg hemorajik ateşi)
7. Arenavirüsler (Lassa, Arjantin hemorajik ateşi)
İkinci grubu, Kategori B oluşturur. Bu biyolojik savaş etkenlerin, yayılımları orta derecededir, ağır hastalık oluşturmazlar ve ölüm oranları düşüktür.
Kategori B’deki Ajanlar
1. Coxiella burnetii
2. Brucella türleri
3. Burkholderia mallei
4. Alfavirüsler (Venezuella At Ensefaliti, Batı ve Doğu At ensefalomiyeliti)
5. Clostridium perfringens (e toksin)
6. Staphylococcus aureus (enterotoksin B)
7. Salmonella türleri
8. Shigella dysenteriae
9. Escherichia coli (O157:H7, EHEC)
10. V.cholerae
11.Cryptosporidium parvum
Son grubu Kategori C’de bulunan etkenler oluşturur. Buradaki etkenler kitleye yayılabilirler ve tedavilerinde güçlüklerle karşılaşılır.
Kategori C’deki Ajanlar
1. Mycobacterium tuberculosis
2. Hantaan virüs
3. Sarı humma virüsü
 |
Tablo-1: Biyolojik Savaşta Kullanılan Etkenlerin Özellikleri
Bu tablodan anlaşılacağı gibi, insandan insana bulaşı olmayan hastalık tabloları ortaya çıktığında özel bir izolasyona gerek yoktur. Çiçek ve veba gibi insandan insana bulaşı yüksek olan tablolarda hasta mutlak izolasyon altında tedavi edilmelidir.
 |
Tablo-2: Biyolojik Savaş Etkenlerinin Dış Ortam Koşullarına Dirençi ve Klinik Ortaya Çıktığında Ölüm Oranı
ŞARBON
TANIM: Bacillus anthracis tarafından oluşturulan, primer olarak ot yiyen hayvanların hastalığı olan; insanlara genel olarak temas yoluyla bulaşan, nadiren de infekte etin yenmesi veya sporların solunması yolu ile bulaşabilen bir zoonozdur. Şarbon sporları dış ortam koşullarına son derece dayanıklıdır, toprakta infektivitesi uzun sürer, üretilmeleri ucuz ve kolaydır. Özellikle aerosol şeklinde, solunum yolundan alındığında yüksek derecede öldürücüdür.
KLİNİK: Şarbon, sporun giriş yerine göre; deri, akciğer ve mide-barsak sistem tutulumu olmak üzere üç klinik formda görülür. Kuluçka süresi 1-10 gündür.
Deri şarbonu: Olguların %95'ini oluşturur. Bulaş sonrasında, etkenin giriş yerinde hafif yanma ve kaşıntı ile başlar. Kendine özgü cilt lezyonları oluşur. Oluşan lezyon zamanla patlar, siyah renkli yara meydana gelir. Bölgesel lenf bezleri büyüyebilir. Lezyon üzerinde oluşan kabuk 2-3 hafta sonra düşer ve yerinde nedbe dokusu kalır.
Akciğer şarbonu: 8.000-50.000 şarbon sporu solunum yolundan alındığında 1-5 gün içinde hafif ateş, kırgınlık ve yorgunluk şeklinde genel infeksiyon belirtileri görülür. Sonra 39-400C'ye kadar çıkan ateş, öksürük, kanlı balgam, kalp hızında artma, solunum güçlüğü ve ellerde, ayaklarda morarma gelişir. Tansiyon düşer; nabız hızlıdır. Birçok olguda şuur bulanıklığı ve koma gelişerek ölümle sonuçlanır.
Mide-barsak sistemi şarbonu: İnfekte hayvan etinin yeterince pişirilmeden yenmesi ile şarbon sporları sindirim kanalından alınır ve ince barsakların son kısmına bölgesine yerleşir. Barsakların en iç tabakasında gangrenöz karakterde lezyonlar oluşturur. Karın ağrısı, bulantı, kusma, kanlı, cerahatli ishal oluşur. Genellikle klinik ağır seyreder, sepsis ve septik şok oluşabilir. Daha seyrek olarak lezyonlar orafarinkste de görülebilir. Hastada yutma güçlüğü, boğaz ağrısı oluşur.
 |
 |
||
 |
 |
Şekil-1. Cilt Şarbonu
TEDAVİ: Şarbon tedavisinde seçilecek ilk ilaç penisillin veya penisillin türevleridir. Penisillin allerjisi olanlarda siprofloksasin veya tetrasiklin kullanılabilir. Deri şarbonunda malign püstül olgularında yaraya dokunmamak ana prensiptir. Sekonder infeksiyonları engellemek için yara üzerine %0.1 rivanol solüsyonu gibi irritasyon yapmayan solüsyonlarla pansuman yapılmalıdır. 5-7 gün süre ile günde 1.600.000 Ü prokain penisillin iki doza bölünerek verilebilir. Malign ödem veya şarbon sepsisi olasılığı düşünülen olgularda gerekirse bu doz arttırılır, intravenöz 20-24 milyon ünite penisillin kristalize uygulanır.
Şarbon olgularında ölüm %25-75 arasında iken, akciğer şarbonunda bu oran daha yüksek olmaktadır.
KORUNMA: Kişiden kişiye bulaş çok nadirdir. Akciğer şarbonu olan hastaların ziyareti veya tedavisinde bulaş söz konusu değildir. Şarbonun sık görüldüğü ve hayvan sürülerinin aşılanma düzeyinin düşük olduğu ülkelerde çiftlik ve hayvan ürünleri ile temas edilmemeli, uygun olarak kesilmemiş veya pişirilmemiş etlerin tüketimi önlenmelidir. BioPort firması tarafından üretilmiş olan, insanlara yönelik şarbon aşısı mevcuttur. Koruyuculuğu %93’dür. Aşılama yapılması önerilen bireyler şöyle özetlenebilir:
1. Laboratuvarda doğrudan mikroorganizma ile çalışanlar,
2. İthal hayvan derisi veya tüyleri ile korunmasızca çalışan kişiler,
3. Hastalığın sık görüldüğü coğrafyada, potansiyel infekte hayvan/hayvan ürünleri ile uğraşan kişiler,
4. Bakteriye maruz kalma riski yüksek veya biyolojik silah olarak kullanımı olası bölgelerde görevlendirilecek askeri personel.
Aşılama 2’şer hafta ara ile 3 dozun cilt altına yapılması bunun ardından 6., 12. ve 18. aylarda ek cilt altı enjeksiyonlarından oluşmaktadır. Daha sonra ise yıllık rapel dozlar önerilmektedir. Aşılananların %30’unda injeksiyon bölgesinde hafif hassasiyet ve kızarıklık gözlenebilir. Ciddi lokal reaksiyonlar nadirdir, önkolda yaygın şişlik şeklindedir. Sistemik reaksiyonlar aşılananların %0.2’sinden daha azında oluşur. Hayvanlarda kullanıma yönelik hazırlanmış şarbon aşısı insanlarda kullanılmamalıdır.
İnhalasyon yolu ile kuşkulu temaslılara uygulanması önerilen kemoprofilaksi Tablo 3’de verilmiştir.
Tablo-3: Şarbon Profilaksisi
Kategori |
Uygulama |
Süre |
|
Erişkinler ve Gebeler |
Siprofloksasin tab 2x500 mg/gün veya Doksisiklin kap 2x100 mg/gün |
60 gün |
ÇİÇEK
TANIM: Çiçek hastalığı yüzyıllardan beri bilinen, bulaşıcı, ölüm oranı yüksek, toksemi ve kendine özgü döküntülerle seyreden bir virus hastalığıdır. Çağlar boyu büyük salgınlar sonucu bazı kavim ve toplumların ortadan kalkmasına neden olmuştur. Dünya Sağlık Örgütü’nün yaptığı etkili aşılama çalışmalarının sonucu olarak, 1978 yılından beri hastalığa rastlanmamıştır. Hastalık dış ortam koşullarına dayanıklıdır. Çicek virusu canlı dokuda 270 gün yaşayabilir. 10-100 adet virus hastalık oluşması için yeterlidir. İnsandan insana bulaşı çok yüksek olduğundan, hastalıklı kişiler hızla izole edilmelidir.
KLİNİK: Ortalama 12 günlük kuluçka süresi vardır, hastalığın seyri sırasında toksik ve döküntü dönemi olmak üzere iki dönem görülür. Toksik dönemde, kuluçka süresi sonunda hastada ani yükselen ateş, sırt ve baş ağrısı, kusma ortaya çıkar. Baş ağrısı sürekli devam eder. Hastalarda, kalp hızı ve solunun sayısı artar, hastanın yüzünde acılı bir ifade vardır. İnfeksiyonun ikinci günü hasta mukozasında döküntüler oluşur. Ağız içinde ağrılı lezyonlar vardır. Üç gün süren yüksek ateşten sonra döküntü dönemi başlar. Döküntülerin çıkış yerleri genellikle karın, göbek altı, uyluk ve bacakların iç kısmıdır. Döküntülerin ilk defa ortaya çıktığı zaman düşen ateş tekrar yükselir. Döküntüler genellikle 8-9 günde kabuklanır ve ortaları çökük düğme görüntüsü alır. Hastalık komplikasyonları nedeniyle ölümcül seyreder. Hastalığın komplikasyonları hemen hemen tüm sistemlerde izlenebilir.
Solunum sisteminde: Basit bronşitten, ölüm oranı yüksek hemorajik pnömoniye kadar klinik tablolar izlenebilir.
Mide-barsak sistemi komplikasyonları: Nadir olarak görülür, ishal ve kalın barsak tutulumu görülebilir.
Santral sinir sistemi tutulumu: Delirium, ajitasyon, konvülsiyon ve toksik ensefalit bulguları vardır.
Göz komplikasyonları: Keratit, konjunktivit, korneal ülserler sık görülür. Kornea üstündeki lezyonlar körlük yapabilir.
Eklem tutulumu: Nadiren artrit ve süpüratif artritler görülür.
Gebelerde düşük, ölü doğum, neonatal variola’ya neden olabilir.
Cilt lezyonlarının infekte olmasıyla apse, flegmon, sepsis gelişebilir.
Kalp damar sisteminde: Toksik miyokardit görülebilir. Genellikle en önemli ölüm nedenidir.
TEDAVİ: Hastalığın spesifik bir tedavisi yoktur, semptomatik tedavi yapılır.
KORUNMA: Wyeth firması tarafından aşısı tek doz uygulandığında ömür boyu koruyuculuk sağlar. Çiçek hastası ile şüpheli temaslarda, İmmünglobülin 0.6 ml/kg IM, 3 gün içinde yapılır. İlk 24 saatte yapılırsa yüksek oranda koruyucudur.
VEBA
TANIM: Etkeni, Yersinia pestis olan veba eski çağlardan beri “kara ölüm” olarak bilinen hastalıktır. İnsan dışında kemiricileri, domuzları ve kuşlar infekte eder. Dünyada ve ülkemizde pek çok salgın bildirilmiştir. 100-500 etken alındığında hastalık ortaya çıkar, insandan insana bulaşı yüksektir bu yüzden hasta izolasyonu gerekir. Bubonik veba, Veba sepsisi ve Pnömonik veba olmak üzere üç ana tabloda karşımıza çıkmakla birlikte Veba menenjiti, farengeal veba veya cilt bulguları ile karşımıza çıkabilir. A.B.D. lerinde olguların %85-90’ı bubonik veba, %10-15’i primer septik form ve %1 oranında akciğer formu görülmektedir. Bubonik vebalı hastaların %23’ünde sekonder septisemi ve %9’unda sekonder akciğer vebası görülebilir.
Yersinia pestis biyolojik savaş ajanı olarak aerosol şeklinde kullanılırsa akciğer vebası şeklinde karşımıza çıkar. Aerosol dışında infekte pireler kullanılırsa bubonik ve septik formu meydana gelir.
KLİNİK: Bubonik veba, infekte pirenin ısırığı veya cilt lezyonlu bölgenin infekte hayvanların doku ve vücut sıvıları ile teması sonucu bulaş meydana gelir. 2-10 gün inkübasyon periyodundan sonra ateş, titreme, baş ağrısı, eklem ağrısı, adale ağrısı, bitkinlik, bir veya birden fazla bölgede lenf bezlerinde büyüme ve ağrı ortaya çıkar. Bunlara bulantı, kusma, karın ağrısı sıklıkla eşlik eder. Bubonlar 1-10 cm büyüklüğünde, cildi iten oval şişliklerdir. Sıklıkla kasık, koltuk altı ve boyun bölgesindedir. Hastalığın ilerleyen dönemlerinde kanamalar ve doku ölümleri ortaya çıkar. Tedavi edilmediğinde ölüm oranı yüksek bir hastalıktır.
Akciğer vebası, primer olarak aerosollerin solunum yolu ile alınması veya sekonder olarak kan yolu ile yayılım sonucu oluşur. 2-3 günlük bir kuluçka süresi vardır. Hastalar semptomların başlangıçından 24 saat içinde tipik olarak yüksek ateş, baş ağrısı, balgamlı bir öksürük ve solunum güçlüğü gösterirler. Ağır bir klinik tablo ile seyreder. Hastalara ilk 18 saat içinde tanı koyulamaz veya uygun tedavi başlanamaz ise hastalar genellikle 1-6 gün içinde kaybedilir.
TEDAVİ: İlk tercih olarak Streptomisin 30 mg/kg/gün IM 2 eşit dozda 10-14 gün verilir. Bu tedaviye alternatif olarak Doksisiklin 2x100 mg/gün IV 10-14 gün veya Kloramfenikol 1gr/gün IV 4 eşit dozda 10-14 gün kullanılır.
KORUNMA: Greer firması tarafından üretilen aşı FDA onaylıdır. Uzun süreli koruyuculuk sağlayamıyor. Başlangıçta 1ml aşı cilt altı yapılır. 1. veya 3. ayda 0.2ml ikinci doz, 5 veya 6. ayda 0.2 ml. üçüncü doz ve her altı ayda bir 0.2 ml rapel yapılmalıdır. Ölü aşılar akciğer vebasından korumaz. Aşının koruyuculuğu %92’dir. Kemoprofilakside, Doksisiklin 2x100 mg/gün PO, 7 gün veya Siprofloksasin 2x500 mg/gün PO, 7 gün kullanılır.
Q- ATEŞİ
TANIM: Q ateşi, Coxiella burnetti’nin oluşturduğu, akut bir infeksiyon hastalığıdır. Sporadik veya epidemik formlarda olabilen hastalığın, en önemli hayvan kaynağı koyun, keçi ve sığırlardır. İnfekte hayvanların dışkıları ile kontamine olmuş havanın solunması ile insana bulaşır.
KLİNİK: Tipik klinik tablo titreme ile yükselen ateş, şiddetli baş ağrısı, göz dibi ağrısı, bitkinlik ve kas ağrıları ile seyreder. Akciğer tutulumu sıktır. Klinik olarak dört tablo ile karşımıza çıkar.
1. Belirtisiz infeksiyon
2. Akut ateşli hastalık
3. Pnömonik form
4. Akciğer dışı yerleşim (hepatit, endokardit, osteomiyelit, nörolojik tutulum)
Pnömonik formda 20 günlük (14-39) kuluçka döneminden sonra titremeyle yükselen ateş, şiddetli baş ağrısı, şiddetli halsizlik, kas ağrıları olmaktadır. Bunlara ek olarak gögüs ağrısı, öksürük, bulantı, kusma ve diyare gelişebilir.
TEDAVİ: Tetrasiklin 4x500 mg/gün oral yoldan, 5-7 gün veya doksisiklin 2x100 mg/gün oral yoldan 5-7 gün kullanıldığında yeterli tedavi sağlanır.
KORUNMA: IND 610 inaktive aşısı 0.5 ml. Tek doz kullanıldığında yeterli koruyuculuk sağlar. Aşı bulunamayan durumlarda, temas sonrası tetrasiklin 4x500 mg/gün oral yoldan, 5 gün veya doksisiklin 2x100 mg/gün oral yoldan 5 gün kullanılırsa koruyuculuk sağlanır.
TULAREMİ
TANIM: Tularemi, Francisella tularensis tarafından oluşturulur ve kemiricilerin hastalığıdır. Etkenin giriş yerinde ülserasyon, bölgesel olarak lenf bezlerinde büyüme ve ateş ile seyreden akciğer tutulumu, sepsis gibi komplikasyonlar yapabilen granülomatöz infeksiyonla karakterize zoonotik bir infeksiyondur.
KLİNİK: Hastalık ülseroglandüler, oküloglangüler, glandüler, pnömoni ve nadiren menenjit ve meningoensefalit yapabilir. Kuluçka süresi 3-5 gündür. Akut başlayan olgularda, ateş titreme ile yükselir. Boğaz ve baş ağrısı, halsizlik, eklem ve kas ağrıları, kusma, öksürük gibi başlangıç şikayetleri vardır. Ateş ortaya çıkmasıyla birlikte lenf bezleri büyür. Ciltte lezyonları meydana gelir. Biyolojik savaş amacı ile aerosol şeklinde, solunum yolu ile alınan ve sonucunda pnömoni gelişen tipi önemlidir. Ağır bir tablo oluşur.
TEDAVİ: Streptomisin 30 mg/kg/gün IM 2 eşit dozda 10-14 gün süreyle kullanılır. Alternatif olarak Gentamisin 3-5 mg/kg/gün IV 10-14 gün süreyle kullanılır.
KORUNMA: Canlı atenüe aşısı mevcut, tek doz uygulanır. %80 oranında koruyuculuk sağlar. Kemoprofilakside, doksisiklin 2x100 mg/gün 14 gün süreyle veya tetrasiklin 4x500 mg/gün 14 gün süreyle kullanılır.
RUAM
TANIM: Burkholderia mallei tarafından oluşturulur. İnsanlara genellikle hayvanlardan bulaşır ve akut veya kronik seyredebilir. Aslında tek tırnaklı hayvanların (at,eşek, deve, inek v.b.) ve kedilerin hastalığıdır. İnsandan insana bulaşı son derece azdır. 1-10 mikroorganizma hastalık tablosunun oluşması için yeterlidir.
KLİNİK: Genel durum bozukluğu, eklem ve baş ağrısı, nazal mukozada lezyonlar ile ortaya çıkar. İki haftalık inkübasyon periyodunu izleyen ateş, bronkopnömoni, lenfadenopati ve cilt lezyonları ortaya çıkar. Hastalığın 5-7. günlerinde cilt altı ve kas dokusunda içi püy dolu şişlikler görülür.
TEDAVİ: Tedavi amacıyla Sülfadiazin, streptomisin, tetrasiklinler kullanılır. Tedavi edilmeyen olgular kaybedilir.
KORUNMA: Hastalıktan korunma amacı ile geliştirilen etkili bir aşısı yoktur. Şüpheli temaslarda TMP-SMX kullanabiliriz.
BRUSELLOSİS
TANIM: Biyolojik savaş etkeni olarak kullanılan ilk patojenlerden biridir. Özellikle tarihte B. suis’in kullanıldığı topçu mermileri bildirilmektedir. Ülkemizde ve dünyada her yıl yaklaşık 500.000 olgu bildirilmektedir. Tedavi edilen olgularda mortalite oranı oldukça düşüktür.
TEDAVİ: Dünya Sağlık Örgütü tarafından önerilen tedavi protokolüne göre rifampisin 600-900 mg/gün aç karnına 6 hafta ve doksisiklin 2x100 mg/gün 6 hafta kullanıldığında yeterli tedavi sağlanır.
KORUNMA: İnsanlara uygulanan aşısı yoktur, kemoprofilakside rifampisin ve doksisiklin tedavi dozunda 3 hafta kullanılır.
BOTULİSTMUS
TANIM: Clostridium botulinum’un ısıya duyarlı toksininin etkisi ile oluşan nöroparalitik bir hastalıktır. Klinik olarak sık görülen ve önemli olan tip besin zehirlenmesidir. Anaerobik bir bakteri olan Clostridium botulinum’un salgıladığı nörotoksin ile meydana gelir. Ülkemizde sık görülmese de, bildirilmiş aile içi endemiler vardır. Türkiye’de özellikle ev konserveciliği ile ilgili olarak zehirlenmeler görülmüştür.
KLİNİK: İçinde toksin oluşmuş besinlerin yenmesinden yaklaşık 12-72 saatlik bir kuluçka döneminden sonra genel olarak düşkünlük, zayıflık, baş dönmesi ile başlayan hastalık gözlerde uyum güçlüğü ve göz bebeklerinin büyümesi sonucu görme bozuklukları, göz kapaklarında düşme, göz hareket kaslarının felci, çift görme, dil kaslarında hareket zorluğu, ağız ve boğazda kuruluk, yutma kaslarının felci ile yutkunma zorluğu, ses kısıklığı ile ilerler. Ateş yoktur. Kusma ve bulantı gibi durumlar görülse bile koşul değildir. Kabızlık veya ishal görülebilir. Bilinç bozulmaz, ateş yoktur, nabız artabilir. Ölüm solunum felci ile 10 gün içinde olur. Hastalığın derecesi alınan toksin miktarına bağlıdır. Botulizmde klinik belirti ve bulgular geriye dönebilir özelliktedir. Bu dönüşüm uzun zaman alabilir.
İnhalasyon botilistmus’u, ilk kez 1962 yılında laboratuvar kazası olarak karşılaşılmıştır. Toksin-A nedeniyle ortaya çıkan botulizmde, bulaştan 3 gün sonra boğazda mukus tıkacı, katı yiyecekleri yutma güçlüğü ve ateş olmadan üşüme ve titreme ortaya çıkması ile başlar dördüncü günden sonra ciddi belirtiler ortaya çıkar. Hastalarda mental uyuşukluk, göz hareketlerinde yavaşlama, pupiller orta derecede dilate, nistagnus, belirsiz-anlamsız konuşma, ekstremitelerde uyuşukluk, yürümede güçlük görülür.
TEDAVİ: Semptomlar başlamadan önce verilmelidir. At kaynaklı heptavalan antitoksin serotip A-G kullanılır. Yara botulizminde kristalize penisilin 15-20 milyon ünite /gün kullanılmalır.
KORUNMA: DOD pentavalan Serotip A-E, 0.5 ml derin cilt altı, 0, 2 ve 12. haftalarda 3 doz 1 yıl sonra rapel doz yapılır. %80 oranında koruyuculuk sağlar. Antibiyotik ile profilaksi sağlanamaz.
 |
Tablo-4: Aşı ve Antibiyotikle Hastalıklardan Korunma Yolları
KAYNAKLAR
1.Doğanay M. Şarbon. İnfeksiyon Hastalıkları Ayşe Willke Topcu, Güner Söyletir
Nobel Tıp.1996.799-803.
2.Turnball P. Anthrax. İn:Panker M.T., Collier. U Principles of Bacterialogy. Virology and Immunity B. London: Eudward Amold; 1990. 366.
3. Pahsa A. Veba. İnfeksiyon Hastalaıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Yenen OŞ, Eraksoy H. Nobel Tıp Kitapevleri. 2000; 319-327.
4.Shope RF. Viral Hemorrhagic Fever. In: Wyngaarden JB. L.H. Smith.eds. Cecil Textbook of Medicine. 18 th Ed. W.B.Saunders Company, 1988: 1829.
5.Monath TP. Flavivirus. In: Mandell GL, Douglas RG, Bennett JE. Principles and Practice of Infectious Diseases.Third Ed. New York. Churchhill Livingstone, 1990; 1248.
6.John M. Poxviridae. In: Mandell GL, Douglas RG, Bennett JE. Principles and Practice of Infectious Diseases.Third Ed. New York. Churchhill Livingstone, 1995; 1325.
7.Bleck TP. Clostridium botulinum. In: Mandell GL, Douglas RG, Bennett JE. Principles and Practice of Infectious Diseases.Third Ed. New York. Churchhill Livingstone, 1995; 2178.
8. http://www.usamriid.army.mil/education/bluebook.html
9. http://www.cdc.gov/ncidod/hip/Bio/13apr99APIC-CDCBioterrorism.pdf