|
GASTROENTERİT VE BESİN ZEHİRLENMELERİNİN TANIMLARI VE GELİŞİM MEKANİZMALARI
Gastroenteritler, günümüzde tüm dünyada önemli bir sağlık sorunu oluşturmayı sürdürmektedir. Bir yandan çevre ve hijyen koşullarının iyi olmadığı bölgelerde klasik etkenler yaygın olarak infeksiyon oluşturup toplum sağlığını ciddi ölçüde tehdit ederken, öte yandan yeni tanımlanan pek çok mikroorganizma da hem normal sağlıklı popülasyonda, hem de immün sistem hastalığı olan kişilerde gastroenterit etkeni olmaktadır. Çağımızın ulaşım imkanlarının kolaylığı ve yaygınlığı, bu hastalıkların ülkeler arasında yayılımını sağlamakta, sadece alt yapı koşulları kötü bölgelerle sınırlı kalmasını engellemektedir. Ülkemizde özellikle kırsal kesimlerde daha fazla olmak üzere önemli bir sağlık sorununu oluşturan gastroenteritler ve besin zehirlenmelerinin tanımları, çeşitli kaynaklarda ufak tefek farklılıklar göstermekle birlikte, oldukça ortak kriterlere dayandırılmaktadır. Buna göre gastroenteritler; “proksimal ince barsakların non-inflamatuvar infeksiyonlarından, kolonun inflamatuvar infeksiyonlarına kadar, çeşitli faktörlerin etkisiyle ortaya çıkan ishal veya bulantı-kusma semptomlarının oluşturduğu bir sendrom” olarak tanımlanabilir. Gerçekten, diğer gastrointestinal sistem (GİS) infeksiyonları ise daha çok sistemik belirtilerle ortaya çıkarlar (1-3). İSHAL (Diyare): İçerdiği su miktarının %85’in üzerine çıkması kaydıyla, erişkinler için günlük dışkı miktarının 200 g’ın, dışkı sayısının ise o kişinin normaldeki dışkılama sayısının üzerine çıkması durumudur. Sağlıklı bir erişkinde günlük ortalama dışkı miktarı 200 g olup, içeriğinin %65-85’i sudur. Dışkılama sıklığı ise kişisel ve toplumsal özelliklere bağlı olarak günde 2-3 kezden, haftada 3-4 defaya kadar değişebilir (1,2). Gastrointestinal infeksiyonlar, özellikle de infeksiyöz diyareler, bütün dünyada üst solunum yolları infeksiyonlarından sonra en sık görülen infeksiyonlardır. Birçok olguda etiyolojik ajanın bulunamamasına karşın, özellikle epidemiyolojik özellikleri nedeniyle hastalığın infeksiyöz yönü, kendisini kolayca belli eder; örneğin aile veya grup içinde yayılma, seyahat edenler arasında oluşması gibi (3). BESİN ZEHİRLENMELERİ: Besinlerin; patojenik mikroorganizmalar, mikrobiyal toksinler veya kimyasal ajanlarla kontaminasyonu sonucu ortaya çıkan sendromlardır. Burada değinilecek olan besin zehirlenmeleri ise gastroenterit belirti ve bulguları ile seyreden besin zehirlenmeleridir (4). GASTROİNTESTİNAL SİSTEMDE SEKRESYON-ABSORBSİYON FİZYOLOJİSİİnce ve kalınbarsaklarda normalde, günde 9 litre su emilimi gerçekleşir. Bunun yaklaşık 2 litresi ağız yoluyla dışarıdan alınır. Yedi litrelik kısmı ise GİS’in çeşitli bölgelerinden, örneğin tükürük bezleri, mide, pankreas, safra yolları, ince ve kalınbarsaklardan salgılanır. Emilimin 4.5 litresi jejenumdan, 3.5 litresi ileumdan ve 1 litresi de kolondan yapılır. Dışkı ile atılan miktar ise günde ortalama 100-200 ml kadardır. Bu dengenin bozulması sonucunda; emilim kapasitesinin üzerinde sıvı salgılanması ya da emilim kapasitesinin azalması halinde, dışkı ve içerdiği su miktarı artacak, bu da ishal tablosuna yol açacaktır (1,2). Suyun GİS’deki dolaşımı pasif bir dolaşımdır. Sıvı içindeki elektrolitler ile, diğer çözünmüş moleküllerin aktif ya da pasif dolaşımlarına, su molekülleri de pasif olarak eşlik eder. Örneğin lümendeki Na+, epitel hücresi içine villöz yüzdeki özel kanallardan elektriksel güç yoluyla ve glikoz, aminoasitler gibi moleküller eşliğinde girer. İyonik dengenin gereği olarak Cl- iyonları da önce hücre içine, sonra da interstisyel aralığa geçer. Lümendeki Na+ konsantrasyonunun hücre içindekinin 10 katı kadar fazla olması da bu geçişi kolaylaştırır. Hücre membranındaki Na+-K+ pompası ise ATPaz sayesinde, sodyumu bazal ve yan kenarlardan interstisyel aralığa pompalayarak, bu gradyentin kapanmasına izin vermez. Na+ aynı zamanda sodyum klorür (NaCl), sodyum fosfat ve sodyum sülfat gibi nötral moleküllerle de taşınır. Nötral taşıma sisteminde ya Na+ hücre içindeki H+ iyonu ile, ya da lümendeki Cl- hücre içindeki HCO3- ile yer değiştirir. Hücre içi Ca++, cAMP ve cGMP artışları, bu nötral NaCl taşıma mekanizmalarını inhibe ederler (Şekil-1). Bu inhibitör faktörler de ishal patogenezinde rol oynarlar (1,5). KONAKÇIYA AİT FAKTÖRLERGenetik faktörler ve yaş: Genetik faktörler ve yaş, enterik patojenlerin kolonizasyonu ve gastroenterit patogenezinde çok önemli role sahiptirler. Hem genetik faktörler, hem de yaş faktörü; gastrointestinal lümende mukus sekresyonu, hücre yüzey faktörleri, mikrobiyal flora, mukozal immünite gibi faktörler üzerinde büyük etkiye sahiptirler (3). Kişisel hijyen: Hemen tüm gastroenterit etkenleri oral yolla alınırlar. Çoğunlukla da bir başka memeliden fekal-oral yolla geçiş söz konusudur. Gıda ve içeceklerin kontaminasyonu ile kişisel hijyen bu bakımdan büyük öneme sahiptir (6). Giriş kapısı engelleri: · Birçok mikroorganizma midedeki asit barajını aşıp barsaklara ulaşamaz. Ancak bu baraj antiasitler ya da gıda ve sıvı alımı ile nötralize edilirse, enterik bakteriyel ve paraziter infeksiyonlar oluşabilir. Mide asidi yanında sindirim enzimleri de mikroorganizma kolonizasyonuna engel olabilirler (7). · Kolonizasyona engel bir başka faktör motilitedir. Motilitenin barsak fizyolojisinde 3 önemli rolü vardır: 1. Sıvı absorbsiyonunun düzenli olarak gerçekleştirilmesi: Higgins ve arkadaşlarının yaptıkları bir çalışmada; radyoaktif işaretli Na+ çözeltisi, normalde 10 dakikada %90 oranında absorbe edilirken, motilitenin metantelin bromid ile inhibisyonu sonucunda 30 dakikadan sonra bile %70’inin absorbe edilmediği gösterilmiştir (8). 2. Enterik mikrofloranın uygun şekilde dağılımının sağlanması: Motilitenin ortadan kalkması halinde floranın bozulmasına örnek olarak, toksik megakolon gelişimi gösterilebilir (3). 3. Patojenik mikroorganizmanın yerleşip kolonize olmasının engellenmesi: Hayvan deneylerinde barsak motilitesinin opiatlar ile inhibe edilmesi halinde enterik patojenlerle infeksiyon gelişiminin daha kolaylaştığı gösterilmiştir (9). İnsanlarda da lomotil gibi atropin içeren ilaçların infeksiyöz diyarelerde kullanılması halinde, antibiyotiklerin etkisinin azaldığı ve infeksiyon süresinin uzadığı gösterilmiştir (10). Kısaca, barsak motilitesi ve diyarenin intestinal infeksiyonlardaki rolü, solunum sistemi infeksiyonlarındaki öksürük ile benzerlik gösteren bir savunma mekanizması olarak kabul edilebilir (3). · Bir diğer giriş kapısı engeli oluşturan faktör, mikrofloradır. İntestinal floranın %99.9’unun anaerop bakterilerce oluşturulduğunu, normal dışkının 1 gramında 1011 mikroorganizma bulunduğunu biliyoruz. Normal flora, patojen mikroorganizmaların GİS’e yerleşmesine, inhibisyon ya da kompetitisyon yolu ile engel olan önemli bir faktördür. Normal floranın kaybolması ya da antibiyotik kullanımı ile dengenin bozularak yerlerini Pseudomonas, Klebsiella, Clostridium veya Candida gibi mikroorganizmalara bırakması halinde, bu mikroorganizmalar ile ciddi sistemik infeksiyon gelişme riski artmaktadır. Özellikle bu şekilde ortaya çıkan nozokomiyal infeksiyonlar ciddi riskler doğururlar. Deneysel çalışmalarda, florayı oluşturan Lactobacillus, Bacteroides ve Clostridium gibi bakterilerin intestinal epitelyal yüzeye bağlanarak immün sistem ile sinerjik bir şekilde S.typhimurium infeksiyonunu engellediği gösterilmiştir. Profilaktik antibiyotik kullanan ve kullanmayan İsveçli turistler arasında Salmonella infeksiyon sıklığını araştıran bir çalışmada da, antibiyotik kullananlarda daha fazla Salmonella infeksiyonu geliştiği bildirilmiştir (11,12). Mukozal immünite: Gastrointestinal sistemde mukozal immüniteyi oluşturan sıvısal ve hücresel komponentler, bulundukları yere göre özellikler gösterirler. Normal intestinal mukoza; lamina propria’daki nötrofiller, makrofajlar, plazma hücreleri ve lenfositlerle birlikte adeta fizyolojik bir inflamasyon gösterir. Epitel örtüyü aşarak doku içine invaze olmaya başlayan bir mikroorganizma, ilk olarak nonspesifik immün sistem elemanları olan makrofajlar ve polimorf nüveli lökositlerce karşılanır. Bu hücreler tarafından fagositoz ve oksidatif reaksiyonlarla parçalanmaya çalışılan mikroorganizmanın antijenik determinantları, bu hücrelerin taşıdıkları Major Histocompatibility Complex (MHC) molekülleri ile T lenfositlerine sunulur (antijen sunucu hücreler, APC). Böylelikle, spesifik immün sistemin de aktive olması sağlanır. Spesifik immün sistemin uyarılması için diğer dokulardan farklı olarak mikroorganizmanın bu şekilde doku içine invazyonu her zaman gerekli değildir. Mukozal epitel hücrelerinden bazıları farklılaşarak lümen içindeki çeşitli antijenik determinantları yakalayıp önce hücre içerisine alır, daha sonra da bazal membran yönünde interstisyel mesafeye aktarırlar. Membranöz hücre (M cell) adını alan bu hücreler spesifik immün sistem elemanlarının, yani B ve T lenfositlerin, daha mikroorganizma ile karşılaşmadan bu antijenlerle tanışmalarını ve primer immün yanıtı oluşturmalarını sağlayan çok özel hücrelerdir. Mukozal immün sistemde dikkati çeken bir başka özellik, mukozal lenfoid yapılardır. GALT (Gut Associated Lymphoid Tissue), yani barsakla ilişkili lenfoid dokular; submokozada lenfoid folliküller ve interfolliküler bölgedeki lenfositlerden oluşur. Bu lenfoid folliküller B lenfositlerden, interfolliküler bölgedeki lenfositler ise T lenfositlerden oluşur. Mikroorganizmaların kendilerinin ya da antijenlerinin direkt olarak veya M hücreleri tarafından bu bölgeye aktarılmasından sonra, B lenfositler yüzey immünglobulinleri (Ig) ile, T lenfositler ise APC tarfından sunulan antijenleri T hücre reseptörleri (TCR) ile tanıyarak proliferasyon ve diferansiyasyon gösterir ve primer immün yanıtı oluştururlar. Bu bölgede oluşan sitokin profilinin de etkisiyle, plazma hücreleri özellikle IgA sınıfı antikorlar üretirler. Oluşan IgA molekülleri yine çok özel bir şekilde ve aktif olarak lümen içine sekrete edilebilirler. Bu olay, mukoza epitel hücrelerinin membranlarında bulunan S-protein ya da diğer adı ile Ig-Fc-alfa reseptörü (Ig-Fc-aR) adı verilen bir protein aracılığı ile gerçekleştirilmektedir. Bu protein, alfa ağır zincirine sahip olan IgA moleküllerini bağlayıp hücre içine alır ve daha sonra da lümene doğru hücre dışına çıkarıp serbestleştirir. Bu nedenle, sekrete edilmiş IgA molekülünde 60.000 mol. ağırlığında bir sekretuvar parça bulunmaktadır. Bakterisidal, opsonizan veya nötralizan etkili bu antikorların lümen içindeki varlıkları, doğal bağışıklığın çok özel bir şekilde spesifik, yani kazanılmış bağışıklık ile desteklenmesini sağlayan bir durumdur (3,13). MİKROORGANİZMAYA AİT FAKTÖRLERÇeşitli bakteriyel virülans faktörleri, diyarelerin patogenezini belirleyen en önemli faktörlerdir. Örneğin Escherichia coli (E.coli)’nin değişik tipleri, değişik mekanizmalarla ishale sebep olabilmektedir (3) (Tablo-1). Virülans faktörlerinin plazmidler ya da fajlarla kodlanmasına bağlı olarak E.coli, üç enterotoksin ailesinden birini üretebilir (LT, Sta, STb); invaziv olabilir (EIEC), hemorajik kolit yapabilir (EHEC) ya da 4 farklı aderans özelliğinden birini gösterebilir. Her bir özellik ayrı bir mekanizma ile absorbsiyon fonksiyonunu bozarak ishale yol açabilmektedir. Toksinler: Birçok enterik patojenin hastalık oluşturma yeteneği, toksik yapılarına ya da ürünlerine bağlıdır. Toksinojenik mikroorganizmaların kültür filtratları, mikroorganizma içermemesine karşın, gastrointestinal yapı ya da fonksiyonları etkileyebilmektedirler. Toksin üretebilen enterik patojenlerin toksinleri üç gruba ayrılabilir (3,14) (Tablo-2): 1. Nörotoksinler: Staphylococcus aureus, Bacillus cereus (B.cereus) ve Clostridium botulinum (C.botulinum)’a ait toksinler bu grup içinde yer alır. Stafilokoksik enterotoksinin şiddetli üst gastrointestinal semptomların gelişimine yol açması, otonom sinir sistemini etkilemesine bağlı olarak meydana gelmektedir. Bazı B.cereus besin zehirlenmelerinden izole edilen ısıya dayanıklı toksin de stafilokoksik enterotoksine benzer etkiye sahiptir. C.botulinum toksini ise öncelikle nöromusküler kavşakta asetilkolin salınımını engelleyen bir toksindir. 2. Enterotoksinler: Gerçek enterotoksinler direkt olarak mukozaya etki ederek sıvı sekresyonunu uyaran toksinlerdir. Koleratoksin, doku adenilat siklaz aktivasyonu ile intestinal cAMP konsantrasyonunu artırarak sıvı sekresyonuna yol açan bir toksindir. Diğer bazı Vibrio toksinleri, bazı E.coli toksinleri de bu grupta yer alır. Ayrıca Clostridium perfringens (C.perfringens) tipA, Shigella dysenteriae (S.dysenteriae) ve B.cereus toksinleri de enterotoksik etkilere sahiptirler. 3. Sitotoksinler: Birçok enterik patojenin sitotoksik ürünleri, mukozal harabiyete ve inflamatuar kolite yol açarlar. En iyi örnek S.dysenteriae tip-I’in (Shiga basili) oluşturduğu basilli dizanteridir. C.perfringens’in enterotoksini de sitotoksisiteye yol açabilen bir toksindir. Vibrio parahaemolyticus ise hem enterotoksin, hem de sitotoksin etkilere sahip toksin üreten bir ajan olarak kabul edilmektedir. Diğer ajanlar arasında S.aureus, C.difficile ve bazı E.coli’ler sayılabilir. Yapışma (Attachment): Birçok enterik patojenin hastalık yapabilme kabiliyeti, yalnızca mukozayı penetre edebilme ya da toksin üretebilme yeteneklerine bağlı değildir. Bu mikroorganizmaların mukozaya yapışma ve kolonize olma yetenekleri de aynı oranda önemlidir. Bu yapışma, yani aderans kapasitesi E.coli’de oldukça iyi anlaşılmıştır. ETEC hastalık oluşturabilmek için yanlızca enterotoksin üretmek zorunda değildir. Aynı zamanda üst intestinal mukozaya bağlanarak kolonize olmak zorundadır. Aynı özellik EPEC için de geçerlidir (3). İnvazyon: Shigella ve bazı invaziv E.coli türleri epitel dokuya invazyon yapıp harabiyete yol açarak inflamasyon ve ishale yol açar (3). GELİŞİM MEKANİZMALARI İshalleri oluşum mekanizmalarına göre beş farklı grupta toplamak mümkündür (14): 1. Ozmotik ishaller (Tablo-3) 2. Sekretuvar ishaller (Tablo-4) 3. İnflamatuvar ishaller 4. Emilim sahasının azalmasına bağlı ishaller 5. Motilite artışına bağlı ishaller. Ozmotik ishaller: Barsak lümeninde emilemeyen, buna karşın su tutucu maddelerin bulunmasına bağlı olarak mukozadan lümen içine sıvı geçişi ile oluşan ishallerdir. Proksimal kısımdan lümene geçen sıvının, kolonun emme kapasitesinin üzerine çıkması ile ishal meydana gelir. Söz konusu maddenin oral alımının sonlandırılması ile de ortadan kalkar. Genellikle karbonhidratların emilimini sağlayan disakkaridaz gibi enzim (örneğin laktaz) eksiklikleri ile ortaya çıkar. Ayrıca, pankreasın ekzokrin fonksiyonunun ve buna bağlı olarak da yağ emiliminin bozulması sonucunda steatore meydana gelir. Çöliak hastalığı gibi mukozal malabsorbsiyon sendromlarında da ozmotik ishaller görülebilir. Giardia, Cryptosporidium, Strongyloides gibi parazitozlar da malabsorbsiyon sendromu ve ozmotik ishallere sebep olabilirler (3,14). Sekretuvar ishaller: Dışkı miktarı ve dışkının su oranının yüksek olduğu ishallerdir, sulu ishal terimi de kullanılabilir. Sıvı elektrolit dengesinde bozulma söz konusu olabileceğinden dikkatli olmak gerekir. Bu tür ishallerin patogenezinde rol oynayan etkenlerin çoğu; cAMP, cGMP veya Ca++ düzeyini arttırarak sekretuvar ishallere yol açarlar (3,14). İnflamatuvar ishaller: Çeşitli nedenlere bağlı olarak hafif veya şiddetli bir inflamasyon sonucu, barsak hücrelerinin hasarı ile ortaya çıkan; bir malabsorbsiyon tablosu ve sekresyon artışının görüldüğü ishallerdir. Hangi sebeple olursa olsun inflamasyon ortaya çıkınca lökositler, mast hücreleri ve fagositler tarafından salınan sitokinler (lökotrienler, prostoglandinler, histamin vb.), barsak epitel hücrelerini tahrip edip, sekresyonu arttırır, emilimi ise azaltırlar (3,14). Emilim sahasının azalmasına bağlı ishaller: Barsak rezeksiyonları, fistüller gibi barsaktan geçiş zamanını kısaltan sebepler malabsorbsiyon esasına dayalı ishallere yol açar. Motilite artışına bağlı ishaller: Barsak motilitesinin arttığı durumlarda lümendeki sıvı ve besinlerin emilimi için yeterli süre olmadığından, malabsorbsiyon benzeri ishal ile sonuçlanır. Vagotomi, kolesistektomi, gastrektomi, hipertiroidi gibi durumlarda motilite artışı ve ishal görülür. Akut gastroenterit sebebi olan mikroorganizmaların kullandığı mekanizmalar Tablo-5’de görülmektedir (3,14).
Şekil-1. Enterositlerdeki nötrol taşıma sistemleri
Tablo-1. E.coli ishallerinden sorumlu patojenik mekanizmalar (3)
Tablo-2. Enterik bakteriyel toksinler (3,14)
Tablo-3. Ozmotik ishal nedenleri (3,14)
Tablo-4. Sekretuvar ishaller (3,14)
Tablo-5. İnfektif gastroenterit etkenlerinin kullandığı mekanizmalar (3,14)
KAYNAKLAR1. Gary M. Acute diarrhea. Scientific American Medicine, Diseases of Gastroenterology 1992; 21:1-16. 2. Hamer DH, Gorbach SL. Infectious diarrhea and bacterial food poissoning, in Sleisenger MH, Fordtran JS (eds), Gastrointestinal and Liver Diseases 6th ed, W.B.Saunders Philadelphia, 1998:1594-1632. 3. Guerrant RL. Principles and Syndromes of Enteric İnfection, in Mandell GL, Douglas RG, Bennett JE (eds).Principles and Practice of Infectious Diseases 3rd ed Churchill Livingstone Inc.,New York, 1990:837-851. 4. Hughes JM, Tauxe RV. Food Borne Disease, in Mandell GL, Douglas RG, Bennett JE (eds).Principles and Practice of Infectious Diseases 3rd ed Churchill Livingstone Inc.,New York, 1990:893-905.. 5. Phillips SF. Diarrhea: a current view of the pathophysiology, Gastroenterology 1972; 63:495-518. 6. Briscoe J. A Role for Water Supply and Sanitation in the Child Survival Revolution.PAHO Bull 1987; 21:93-105. 7. Roitt I, Brostoff J, Male D. Adaptive and Innate immunity, in Immunology. 2nd ed. Churchill Livingstone Inc.,New York, 1990:1.1-1.10. 8. Higgens JA, Code CF, Orvis AL. The Influence of motility on the rate of absorbtion of water and sodium from the small intestine of healthy persons. Gastroenterology 1956; 31:708. 9. Formal SB, Abrams GD, Schneider H. Experimental shigella infections. J Bacteriol 1963; 85:119. 10. Sprinz H. Pathogenesis of intestinal infections. Arch Pathol 1969; 87:556. 11. Mentzig LO, Ringertz O. Salmonella infection in tourists. Acta Pathol Microbiol Scand 1998;74:405. 12. Tannock GW, Savage DC. Indigenous microorganisms prevent reduction in fecal size induced by Salmonella Typhimurium in vaccinated gnotobiotic mice. Infect Immun 1976; 13:172. 13. Strober W, James SP. The mucosal immune system. In Basic and Clinical Immunology. (Eds) Stites DP, Terr AI, Parslow TG. 8th Ed,.Appleton and Lange Co. California, 1994; 541-551. 14. Andreoli TE, Bennett JC, Carpenter CC, Plum F. Cecil Essential of Medicine, 4th ed. W.B. Saunders Co. Philadelphia,1997:253-275.
|
